河南師范大學(xué)江智勇教授課題組JACS：不對(duì)稱光氧化還原催化的對(duì)映選擇性&化學(xué)發(fā)散性三組分自由基串聯(lián)反應(yīng)

導(dǎo)讀

近日，河南師范大學(xué)江智勇教授課題組在Journal of the American Chemical Society上報(bào)道了光氧化還原催化自由基途徑的不對(duì)稱發(fā)散性合成反應(yīng)。在手性磷酸和DPZ作為光敏劑的雙催化體系，不改變?chǔ)?溴苯乙酮、芳基乙烯和2-(1H)-喹喔啉酮的底物組合條件下，僅通過(guò)改變無(wú)機(jī)堿的類型實(shí)現(xiàn)了兩種不同結(jié)構(gòu)的手性喹喔啉酮衍生物的構(gòu)建。該策略成功的關(guān)鍵是對(duì)反應(yīng)體系pKa的微弱調(diào)控，從而影響反應(yīng)過(guò)程中自由基中間體的反應(yīng)活性，即發(fā)生氫原子轉(zhuǎn)移還是單電子還原。該篇工作第一次實(shí)現(xiàn)了多組分自由基層面的對(duì)映選擇性發(fā)散合成，也是第一例可見(jiàn)光不對(duì)稱催化直接構(gòu)建功能化手性2-(1H)-喹喔啉酮的報(bào)道。

正文

發(fā)散性合成，即利用相同的反應(yīng)底物，通過(guò)控制反應(yīng)中間過(guò)程控制其化學(xué)選擇性，從而構(gòu)建出多種不同類型的分子。自由基，因具有較高的反應(yīng)活性，是進(jìn)行發(fā)散性合成較為理想的物種之一。然而，自由基的高活性也往往導(dǎo)致其反應(yīng)過(guò)程難以精準(zhǔn)控制，無(wú)法實(shí)現(xiàn)較為理想的高化學(xué)選擇性。在過(guò)去十余年，盡管已有幾例可見(jiàn)光-自由基化學(xué)選擇多樣性的報(bào)道，但反應(yīng)條件往往較為苛刻。另外，在自由基途徑的不對(duì)稱合成中，高反應(yīng)性亦導(dǎo)致手性催化劑很難對(duì)立體中心的形成實(shí)現(xiàn)充分有效的手性控制。因此，自由基途徑的對(duì)映選擇性、化學(xué)發(fā)散性合成是一項(xiàng)極具挑戰(zhàn)的課題。下載化學(xué)加APP到你手機(jī)，更加方便，更多收獲。

作者起始選擇α-溴代苯乙酮(1a)、苯乙烯(2a)和N-甲基-2-(1H)-喹喔啉酮(3a)作為模板底物進(jìn)行研究。發(fā)現(xiàn)在25℃不加催化劑的條件下進(jìn)行轉(zhuǎn)化，就能以81%的收率得到目標(biāo)產(chǎn)物4a，表明該反應(yīng)存在很強(qiáng)的外消旋背景反應(yīng)。當(dāng)溫度降低至-50°C時(shí)，使用手性催化劑SPINOL-CPA (C1)和3.0當(dāng)量的Na3PO4反應(yīng)96 h，以68%的產(chǎn)率和93%的ee得到了手性產(chǎn)物4a，由此確定的反應(yīng)的最佳條件?？刂茥l件表明，無(wú)手性催化劑C1、無(wú)DPZ、無(wú)光照以及在空氣條件下，幾乎檢測(cè)不到目標(biāo)產(chǎn)物；有趣的是，當(dāng)體系無(wú)Na3PO4?時(shí)，作者檢測(cè)到另一新產(chǎn)物5a。

確定最優(yōu)條件后，作者對(duì)底物范圍進(jìn)行了考察。首先考差了在α-溴代芳基乙酮的芳環(huán)上引入不同類型的吸/供電子基團(tuán)（1a-j），均能以中等收率以及良好的ee值得到目標(biāo)產(chǎn)物（88-90% ee）；其它類型的自由基源，比如2-bromo-1-(naphthalen-2-yl)ethan-1-one (1k)、2-bromo-1-(thiophen-2-yl)ethan-1-one (1l)、1-((bromomethyl)sulfonyl)-4-methylbenzene (1n)?等均能獲得良好的產(chǎn)率和ee值；換用不同類型的芳基乙烯（1t-zd）亦能獲得較佳的結(jié)果；最后考察了具有不同取代基類型的喹喔啉酮（1ze-zm），仍然能夠獲得優(yōu)異的產(chǎn)率和ee值。值得一提的是，除了喹喔啉酮外，吡嗪類似物（1zn）也可以作為氮雜環(huán)參與反應(yīng)，進(jìn)一步說(shuō)明了該策略的普適性。

（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）

前面提到，作者發(fā)現(xiàn)在沒(méi)有Na3PO4的情況下，僅以21%的收率和86%的ee值得到4a。通過(guò)分析，發(fā)現(xiàn)并確定了二氫喹喔啉-2-酮類雙環(huán)化合物5a為主要產(chǎn)物(31% yield, 83% ee, 7.7:1 dr)。考慮到5a分子骨架的生物學(xué)重要性，不對(duì)稱合成方法的缺乏，以及驗(yàn)證化學(xué)發(fā)散合成對(duì)于不對(duì)稱光催化的可行性的意義，促使作者繼續(xù)探索并提高其產(chǎn)率和ee值的可能性。通過(guò)反應(yīng)條件的優(yōu)化，最終使用Na2HPO4鈉代替Na3PO4，3 ?分子篩作為添加劑時(shí)，在標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)條件下，以47-63%的產(chǎn)率和82-99%的ee值以及>10:1的dr值合成了一系列雙環(huán)化合物5a-x。值得注意的是，作者還發(fā)現(xiàn)：該部分產(chǎn)物5之所以產(chǎn)率中等的主要原因在于，2-(1H)-喹喔啉酮、芳基烯烴以及體系中產(chǎn)生的溴自由基（Br?）直接發(fā)生反應(yīng)，產(chǎn)生另一副產(chǎn)物（9i），從而影響到該部分產(chǎn)物的收率。

（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）

為了考察此反應(yīng)方案的實(shí)用性，作者也進(jìn)行了藥物活性分子的合成。通過(guò)產(chǎn)物4a，經(jīng)還原、消除、還原三步簡(jiǎn)單反應(yīng)，即可高產(chǎn)率和手性幾乎保持獲得具有蛋白受體酪氨酸激酶抑制作用的分子（II）。

（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）

機(jī)理研究部分：作者首先進(jìn)行了Stern-Volmer實(shí)驗(yàn)，三種底物與激發(fā)態(tài)的光敏劑（*DPZ）均未檢測(cè)到猝滅現(xiàn)象，說(shuō)明該反應(yīng)的啟動(dòng)不是直接的氧化/還原猝滅，可能是體系中產(chǎn)生游離的溴自由基或溴負(fù)離子引發(fā)的，這一結(jié)果與Phipps, Studer, Fu等人所報(bào)道的不對(duì)稱Minisci反應(yīng)機(jī)理基本一致；產(chǎn)物3a與手性磷酸（C1）的ee線性關(guān)系表明，該反應(yīng)手性的誘導(dǎo)是單分子催化作用的過(guò)程；此外，通過(guò)實(shí)驗(yàn)現(xiàn)象分析，在形成5i的轉(zhuǎn)化中，9i作為主要的副產(chǎn)物具有28%的產(chǎn)率和78%的ee值，這表明在反應(yīng)體系中形成了溴自由基（Br?），即*DPZ對(duì)Br?發(fā)生單電子轉(zhuǎn)移產(chǎn)生的Br?；9i具有的78% ee值可以直接說(shuō)明CPA與底物3中的N原子之間形成氫鍵相互作用的必要性。

作者隨后進(jìn)行了密度泛函理論(DFT)計(jì)算。反應(yīng)從還原態(tài)的DPZ??將溴化物1a通過(guò)單電子還原過(guò)程產(chǎn)生自由基11a開(kāi)始(圖1B)。隨后，自由基11a通過(guò)過(guò)渡態(tài)TS1(DG = 8.1 kcal/mol)與苯乙烯2a發(fā)生自由基加成過(guò)程，得到α?-芳基自由基12a，再通過(guò)過(guò)渡態(tài)TS2與復(fù)合物CPA-3a自由基加成，此過(guò)程能壘僅為1.5 kcal/mol。在使用堿性較強(qiáng)的Na3PO4作為添加劑的條件下，最優(yōu)路徑是生成的自由基13a可以被溴自由基攫氫從而形成Minisic產(chǎn)物4a，并釋放形成的HBr和催化劑CPA。

另外，受MacMillan研究結(jié)果的啟發(fā)，在弱堿Na2HPO4作為添加劑的條件下，考慮到副產(chǎn)物生成過(guò)程中（例如9i）會(huì)伴隨著少量HBr的生成，自由基中間體13a是否可以通過(guò)從反應(yīng)體系中捕獲一個(gè)氫質(zhì)子，從而降低其單電子還原能壘呢？的確，質(zhì)子化后的II-14a被DPZ??單電子還原為中性中間體II-15a的過(guò)程比氫原子轉(zhuǎn)移過(guò)程(I-TS3)更有利，該反應(yīng)過(guò)程放熱47.4 kcal/mol。隨后，?II-15a通過(guò)構(gòu)象轉(zhuǎn)化為更穩(wěn)定的具有雙重氫鍵作用的中間體II-16a?(N-H…O和額外形成的O-H…O作用)。中間體II-16a再經(jīng)過(guò)協(xié)同的質(zhì)子遷移和環(huán)加成過(guò)渡態(tài)II-TS4生成雙環(huán)的醇中間體II-17a，該過(guò)程反應(yīng)能壘為6.0 kcal/mol。最后，在Na2HPO4的作用下，Ⅱ-17a脫水最終得到雙環(huán)產(chǎn)物5a。因此，在Na2HPO4存在的較低堿性條件下，可以促進(jìn)自由基13a形成自由基陽(yáng)離子II-14a，進(jìn)一步降低單電子還原的能壘，促進(jìn)生成雙環(huán)產(chǎn)物5a。

（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）

綜上，作者提出了該多組分對(duì)映選擇性發(fā)散合成反應(yīng)的可能機(jī)理(圖2)。對(duì)于產(chǎn)物4的轉(zhuǎn)化，由*DPZ對(duì)溴負(fù)離子(Br?)的單電子氧化觸發(fā)，生成的DPZ???(Ered1/2?= ?1.07 V versus SCE in CH3CN) 隨后還原溴化物1?(e.g.,?1a:?Ep/2?= ?0.81 V versus SCE in CH3CN)完成DPZ的催化循環(huán)，并產(chǎn)生自由基11。11與苯乙烯2加成后，生成α -芳基自由基12，隨后，該自由基進(jìn)攻手性催化劑CPA (C1)活化的底物喹喔啉-2-酮（3）的3位，生成中間體13。此時(shí)，在Na3HPO4條件下，產(chǎn)物4更容易通過(guò)溴自由基對(duì)中間體13的攫氫過(guò)程生成，而不是經(jīng)過(guò)連續(xù)的單電子氧化和去質(zhì)子化過(guò)程生成。另一方面，13也是形成雙環(huán)產(chǎn)物的關(guān)鍵中間體5。DFT計(jì)算結(jié)果表明在Na2HPO4（比Na3PO4更弱的無(wú)機(jī)堿）存在時(shí)，中間體13會(huì)容易形成質(zhì)子化的自由基14，其優(yōu)先發(fā)生單電子還原，隨后環(huán)化脫水得到最終產(chǎn)物5。

（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）

總結(jié)

江智勇教授課題組證明了光氧化還原驅(qū)動(dòng)的自由基途徑化學(xué)發(fā)散性不對(duì)稱合成的可行性。以α-溴代酮、苯乙烯和2(1H)-喹喔啉酮三組分轉(zhuǎn)化作為一個(gè)范例，通過(guò)不同的無(wú)機(jī)堿來(lái)調(diào)節(jié)化學(xué)選擇性，從而在同一雙催化劑體系下以良好的產(chǎn)率和ee值得到兩個(gè)系列具高附加值的產(chǎn)物。同時(shí)，使用DFT理論計(jì)算方法和實(shí)驗(yàn)方法分別對(duì)反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行了探究，計(jì)算結(jié)果合理解釋了在不同無(wú)機(jī)堿存在的情況下，反應(yīng)中觀察到的化學(xué)選擇性。