研究腦細(xì)胞環(huán)狀RNA(circRNAs)的研究人員報(bào)道了對神經(jīng)系統(tǒng)疾病的新見解。美國波士頓布萊根婦女醫(yī)院研究人員使用激光捕獲RNA測序技術(shù)來分析人類大腦樣本中神經(jīng)元的轉(zhuǎn)錄組。該團(tuán)隊(duì)的研究確定了超過11000種不同的環(huán)狀RNA，這些環(huán)狀RNA表征了與阿爾茨海默癥和帕金森癥有關(guān)的腦細(xì)胞。

美國帕金森癥協(xié)會(huì)高級研究中心神經(jīng)內(nèi)科和醫(yī)學(xué)博士Clemens Scherzer團(tuán)隊(duì)在bioRxiv上發(fā)表論文，該論文題為“Circular RNAs in the human brain are tailored to neuron identity and neuropsychiatric disease”。該團(tuán)隊(duì)得出結(jié)論，“基于這些和先前的數(shù)據(jù)，我們假設(shè)circRNA可能作為精細(xì)調(diào)整的、特殊用途的RNA載體，用于細(xì)胞類型特異性突觸的組裝，并且它們的失調(diào)可能導(dǎo)致突觸病變……簡單來說，這項(xiàng)研究提供了兩種主要類型人腦神經(jīng)元中circRNA的獨(dú)特目錄，這將對神經(jīng)精神疾病的基因組功能解碼以及推動(dòng)新興的RNA藥物和診斷領(lǐng)域的發(fā)展非常有用。”

作者指出，環(huán)狀RNA在突觸和大腦中顯著富集，并與神經(jīng)元發(fā)育和衰老有關(guān)。然而，盡管環(huán)狀RNA與外周疾病，特別是癌癥有關(guān)，“……它們在大腦健康中的作用在很大程度上尚未被探索，最初的線索指向神經(jīng)退行性疾病和精神疾病的作用?！庇腥さ氖?，一項(xiàng)研究表明circRNAs可能在抑制劑和興奮性神經(jīng)元中顯示細(xì)胞特異性表達(dá)模式。

該團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，他們表征的所有突觸circRNA中有61%與腦部疾病有關(guān)。值得注意的是，該團(tuán)隊(duì)在多巴胺和錐體神經(jīng)元這兩種功能強(qiáng)大的腦細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了4834種細(xì)胞特異性環(huán)狀RNA。“1526和3308環(huán)狀RNA是為多巴胺和錐體神經(jīng)元的細(xì)胞特性量身定制的，并在突觸通路中富集，”研究人員說。“29%的帕金森癥和12%的阿爾茨海默癥相關(guān)基因產(chǎn)生了經(jīng)過驗(yàn)證的環(huán)狀RNA?！倍喟桶飞窠?jīng)元控制運(yùn)動(dòng)、情緒和動(dòng)機(jī)，而錐體神經(jīng)元在記憶和語言中起著重要作用。

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“令人驚訝的是，由這些基因位置產(chǎn)生的環(huán)狀RNA而不是線性RNA定義了神經(jīng)元的身份，”該研究的第一作者、布里格姆大學(xué)神經(jīng)病學(xué)和基因組學(xué)與生物信息學(xué)中心助理教授Xianjun Dong博士說?！癱ircRNA多樣性提供了精細(xì)調(diào)整的細(xì)胞類型特異性信息，而這些信息不能由來自同一基因的相應(yīng)線性RNA來解釋。”正如作者所指出的那樣，“環(huán)狀RNA主要在人類多巴胺和錐體神經(jīng)元的突觸位點(diǎn)上表達(dá)，這一事實(shí)提出了一種可能性，即它們在人類神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的突觸功能中編碼了迄今未知的重要功能，這些功能控制著典型的人類體驗(yàn)：精細(xì)運(yùn)動(dòng)、動(dòng)機(jī)、獎(jiǎng)勵(lì)和高級皮層功能?！?/p>

多巴胺和錐體神經(jīng)元的退化在神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)展中起著關(guān)鍵作用。當(dāng)研究人員進(jìn)一步研究這種與環(huán)狀RNA的聯(lián)系時(shí)，該團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)大量的帕金森癥和阿爾茨海默癥基因產(chǎn)生環(huán)狀RNA。例如，一種由帕金森癥基因DNAJC6產(chǎn)生的環(huán)狀RNA的表達(dá)在易感多巴胺神經(jīng)元中甚至在癥狀出現(xiàn)之前就減少了。

該團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)，與不同疾病相關(guān)的基因在特定細(xì)胞類型中產(chǎn)生環(huán)狀RNA?！芭c疾病相關(guān)的環(huán)狀RNA表達(dá)在一定程度上顯示了細(xì)胞類型偏差的證據(jù)?！薄俺砂a相關(guān)基因在多巴胺神經(jīng)元中顯著表達(dá)環(huán)狀RNA，自閉癥基因主要在錐體神經(jīng)元中表達(dá)環(huán)狀RNA，有趣的是，PD GWAS相關(guān)基因座在非神經(jīng)元細(xì)胞和神經(jīng)元中高度表達(dá)環(huán)狀RNA。”

該團(tuán)隊(duì)研究的局限性包括對這種復(fù)雜的RNA機(jī)制如何指定神經(jīng)元和突觸身份的不完全理解。未來的研究可能會(huì)分析這些環(huán)狀RNA的產(chǎn)生和功能，并研究控制其行為的其他遺傳調(diào)控因子。“需要做更多的工作來充分闡明環(huán)狀的和同源線性的RNA生物發(fā)生、相關(guān)調(diào)節(jié)因子的動(dòng)力學(xué)和關(guān)系，并揭示這種復(fù)雜的RNA機(jī)制如何指定神經(jīng)元身份和突觸。”

盡管如此，新報(bào)告的研究結(jié)果提供了該團(tuán)隊(duì)聲稱的迄今為止對人類腦細(xì)胞中環(huán)狀RNA最全面的分析，并表明它們可以用于RNA診斷和用于治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的藥物。

“自然產(chǎn)生的環(huán)狀RNA有潛力作為與疾病早期前驅(qū)階段有關(guān)的特定腦細(xì)胞的生物標(biāo)志物?！盨cherzer博士說。環(huán)狀RNA不容易被分解，這使它們成為報(bào)告者和提供治療的強(qiáng)大工具。它們可以被合成重寫，并作為未來的數(shù)字RNA藥物加以利用?！盌ong博士補(bǔ)充說：“環(huán)狀RNA的發(fā)現(xiàn)改變了我們對神經(jīng)退行性疾病背后分子機(jī)制的理解……環(huán)狀RNA比線性RNA更持久，有望成為RNA療法和RNA生物標(biāo)志物。”

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https://doi.org/10.1101/2023.04.01.535194