近日，多國學(xué)者聯(lián)合在《Stem Cell Research & Therapy》上發(fā)表綜述[1]，探討了間充質(zhì)干細(xì)胞治療自身免疫性疾病的潛在機(jī)制，以及介紹了間充質(zhì)干細(xì)胞在多種免疫性疾病中的有效性和可行性，這些疾病包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、I型糖尿病、多發(fā)性硬化癥、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、炎癥性腸病、自身免疫性肝病以及干燥綜合癥等。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療自身免疫性疾病的潛在機(jī)制

自身免疫性疾病是由于機(jī)體免疫系統(tǒng)發(fā)生錯誤，把自身組織器官誤認(rèn)為“敵人”，從而對其發(fā)動攻擊，導(dǎo)致多種組織和器官的損傷和衰竭。因此，重新恢復(fù)自身免疫性疾病患者體內(nèi)免疫動態(tài)平衡是治療的核心。

自身免疫性疾病通常被認(rèn)為是既是器官特異性又是全身性的疾病。這些疾病的發(fā)生主要是由于免疫系統(tǒng)的故障誤攻擊了自身的細(xì)胞和組織。大約8%-10%的人口受到自身免疫性疾病的影響，這種疾病會導(dǎo)致嚴(yán)重的損傷、高死亡率和高醫(yī)療費(fèi)用。

近年來，干細(xì)胞治療逐漸被用作自身免疫性疾病等各種疾病的治療手段。在諸多類型的干細(xì)胞中，間充質(zhì)干細(xì)胞(MSCs)因易于采集、在各種組織中存在、可分化為多種細(xì)胞系以及高增殖率等優(yōu)勢，是臨床研究中使用頻率最高的干細(xì)胞類型。

既往研究表明[2]，MSCs可以抑制T淋巴細(xì)胞的增殖和功能，降低腫瘤壞死因子α（TNF-α）的濃度，增加調(diào)節(jié)性T（Treg）細(xì)胞數(shù)量，調(diào)節(jié)炎癥介質(zhì)的表達(dá)。因此其可用于調(diào)節(jié)自身免疫性疾病失衡的免疫狀態(tài)。（下圖為MSCs治療部分自身免疫性疾病機(jī)制）

圖片來自文獻(xiàn)[1]

目前，MSCs在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、干燥綜合征等自身免疫性疾病中都有所涉及，并取得了突破。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）是全球最常見的全身性自身免疫性疾病。它的特征是關(guān)節(jié)炎癥、滑膜增生以及進(jìn)行性關(guān)節(jié)損害、軟骨和骨破壞，最終會導(dǎo)致殘疾。目前，甲氨蝶呤(MTX)仍然是主要的抗風(fēng)濕藥物。然而，MTX常引起肝臟損害、胃腸道損害、腎臟毒副作用、骨髓抑制和心理障礙等。因此，尋找新的創(chuàng)新治療方法是目前的首要目標(biāo)。

研究表明[3]，RA的發(fā)病與機(jī)體免疫平衡失衡有關(guān)，在這其中最重要的是，輔助性T細(xì)胞17(Th17)和樹突狀細(xì)胞(Tregs)之間的不平衡導(dǎo)致自身反應(yīng)性免疫細(xì)胞的激活，從而攻擊具有滑膜和富含膠原的關(guān)節(jié)區(qū)域。利用間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）的免疫調(diào)節(jié)能力來重構(gòu)上述失衡的免疫系統(tǒng)是當(dāng)下的一大研究方向，其可通過不同的機(jī)制改善RA，例如抑制 Th17 細(xì)胞，減少炎性細(xì)胞因子并增加抗炎細(xì)胞因子，以及上調(diào) Treg 細(xì)胞水平等。

圖片來自文獻(xiàn)[1]

根據(jù)文獻(xiàn)報道[4]，對9名難治性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者靜脈注射 1 × 10??6個自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（BM-MSCs）。

結(jié)果顯示，BM-MSCs注射后Th17細(xì)胞百分率顯著下降，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞顯著增加。此外，疾病活動性評分（DAS28-ESR）及評價患者疼痛水平的視覺模擬評分(VAS)均明顯降低。這些數(shù)據(jù)表明，自體間充質(zhì)干細(xì)胞可以改善難治性RA。

圖片來自文獻(xiàn)[4]

間充質(zhì)干細(xì)胞治療多發(fā)性硬化癥

多發(fā)性硬化癥（MS）是一種慢性中樞神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫性炎癥性疾病。然而，MS的確切病理生理機(jī)制仍不清楚，主要認(rèn)為反應(yīng)性T細(xì)胞在自身反應(yīng)性或交叉反應(yīng)性抗原的刺激下，導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘和進(jìn)行性神經(jīng)變性。盡管現(xiàn)有的治療方法(如藥物)有助于減緩疾病進(jìn)展及減少殘疾的發(fā)生，但它們會導(dǎo)致嚴(yán)重的副作用，并且不能逆轉(zhuǎn)多發(fā)性硬化癥的表現(xiàn)[1]。

近年來，科學(xué)家們嘗試?yán)瞄g充質(zhì)干細(xì)胞治療這種疾病，目前臨床上有多項有關(guān)間充質(zhì)干細(xì)胞治療MS的臨床試驗正在進(jìn)行中。（如下圖所示）

圖片來自文獻(xiàn)[1]

一項隨機(jī)雙盲對照試驗[5]，入組48名進(jìn)展型多發(fā)性硬化患者，采用鞘內(nèi)(IT)和靜脈(IV)輸注自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（BM-MSCs）。參與者根據(jù)注射方法(IT或IV)分為三組，接受單次BM-MSCs輸注或假注射。

結(jié)果顯示，接受BM-MSCs注射治療的患者較對照組病情得到顯著改善，而且，在功能系統(tǒng)評分和影像學(xué)評估上也有明顯緩解。此外，該研究還發(fā)現(xiàn)在疾病的幾個參數(shù)上，鞘內(nèi)注射比靜脈注射改善程度更大，有必要進(jìn)行更大規(guī)模的研究來證實這些觀察結(jié)果。

圖片來自文獻(xiàn)[5]

間充質(zhì)干細(xì)胞治療炎癥性腸病

炎癥性腸病 (IBD)是一種慢性胃腸道自身免疫性炎癥性疾病，主要是由遺傳易感宿主對病原體的不適當(dāng)和持續(xù)的免疫反應(yīng)引起的，IBD包括潰瘍性結(jié)腸炎(UC)和克羅恩病(CD)。臨床前研究發(fā)現(xiàn)，間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）可以直接分化為腸道上皮細(xì)胞從而恢復(fù)上皮屏障的完整性。因此，MSCs有望成為重塑IBD腸道穩(wěn)態(tài)的新手段。

一項隨機(jī)對照臨床試驗中[6]，納入82名CD患者，其中41名患者接受了臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞(UCMSCs)靜脈注射，每周一次，共4次，其余41名為對照組接受常規(guī)治療。隨訪12個月后發(fā)現(xiàn)，接受臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療的患者較對照組克羅恩病活動指數(shù) (CDAI)、Harvey-Bradshaw 指數(shù) (HBI) 和所需皮質(zhì)類固醇劑量均明顯下降，表明注射MSC可以顯著改善CD癥狀，并不會發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。（下圖A、C為治療前腸鏡檢查圖像, B、D為接受UCMSCs治療后圖像）

圖片來自文獻(xiàn)[6]

克羅恩病(CD)會引起一個治療極其困難的并發(fā)癥—肛周瘺管，目前，已有干細(xì)胞藥物（Alofisel?）在日本、歐盟等獲批上市用于治療非活動期或輕度活動期的克羅恩病相關(guān)的復(fù)雜肛周瘺管。Alofisel?是一款人同種異體脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞產(chǎn)品，前期研究結(jié)果[7]顯示其可明顯促進(jìn)CD患者肛周瘺管愈合。

間充質(zhì)干細(xì)胞的臨床應(yīng)用機(jī)遇與挑戰(zhàn)

近年來，間充質(zhì)干細(xì)胞因其安全、易獲得、高增殖能力和多向分化能力、抗炎和免疫調(diào)節(jié)以及再生潛能等優(yōu)點，在各種自身免疫性疾病的臨床試驗和治療中顯示出廣闊的應(yīng)用前景。

根據(jù)這篇綜述總結(jié)，與單次輸注相比，重復(fù)使用間充質(zhì)干細(xì)胞具有更明顯的療效，此外，并未發(fā)現(xiàn)致瘤及感染等不良反應(yīng)的發(fā)生。然而，目前對間充質(zhì)干細(xì)胞改善各種自身免疫性疾病的機(jī)制仍未完全闡明，未來需要進(jìn)一步研究。

同時，可以進(jìn)一步探討通過修飾間充質(zhì)干細(xì)胞來增強(qiáng)治療效果。相信未來在間充質(zhì)干細(xì)胞的助力下，自身免疫性疾病患者有望迎來更加有效的治療選擇。

參考文獻(xiàn)：

[1] Jasim SA, Yumashev AV, Abdelbasset WK, et al. Shining the light on clinical application of mesenchymal stem cell therapy in autoimmune diseases.?Stem Cell Res Ther. 2022;13(1):101. Published 2022 Mar 7.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35255979/

[2] Fugger L, Jensen LT, Rossjohn J. Challenges, Progress, and Prospects of Developing Therapies to Treat Autoimmune Diseases.?Cell. 2020;181(1):63-80.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32243797/

[3] Lee HJ, Lee WJ, Hwang SC, et al. Chronic inflammation-induced senescence impairs immunomodulatory properties of synovial fluid mesenchymal stem cells in rheumatoid arthritis.?Stem Cell Res Ther. 2021;12(1):502. Published 2021 Sep 14.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34521481/

[4] Ghoryani M, Shariati-Sarabi Z, TAVakkol-Afshari J, Ghasemi A, Poursamimi J, Mohammadi M. Amelioration of clinical symptoms of patients with refractory rheumatoid arthritis following treatment with autologous bone marrow-derived mesenchymal stem cells: A successful clinical trial in Iran.?Biomed Pharmacother. 2019;109:1834-1840.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30551438/

[5] Petrou P, Kassis I, Levin N, et al. Beneficial effects of autologous mesenchymal stem cell transplantation in active progressive multiple sclerosis.?Brain. 2020;143(12):3574-3588.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33253391/

[6] Zhang J, Lv S, Liu X, Song B, Shi L. Umbilical Cord Mesenchymal Stem Cell Treatment for Crohn's Disease: A Randomized Controlled Clinical Trial.?Gut Liver. 2018;12(1):73-78.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28873511/

[7] Panés J, García-Olmo D, Van Assche G, et al. Expanded allogeneic adipose-derived mesenchymal stem cells (Cx601) for complex perianal fistulas in Crohn's disease: a phase 3 randomised, double-blind controlled trial.?Lancet. 2016;388(10051):1281-1290.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27477896/