腫瘤分子分型：通過(guò)NGS、蛋白質(zhì)組等組學(xué)技術(shù)，對(duì)腫瘤進(jìn)行分子譜的系統(tǒng)描繪，并根據(jù)分子特征譜，進(jìn)行腫瘤的精準(zhǔn)分類及精準(zhǔn)診療研究。

分子分型已成為國(guó)家精準(zhǔn)醫(yī)療戰(zhàn)略的重點(diǎn)研究投入方向；也備受CNS頂刊雜志青睞。

為了幫助廣大臨床研究者了解腫瘤分子分型及診療研究的重大前沿進(jìn)展，我們收集整理了近幾年來(lái)發(fā)表于Cell、Nature、Cancer Cell等頂刊上的，基于蛋白質(zhì)組及蛋白基因組的腫瘤分子分型相關(guān)研究論文。

【腫瘤分子分型專輯】為大家精細(xì)解讀重磅研究與進(jìn)展。

【題目】The next horizon in precision oncology: Proteogenomics to inform cancer diagnosis and treatment

【通訊單位】：美國(guó)國(guó)家癌癥研究所

【發(fā)表時(shí)間】：2021年4月

【涉及組學(xué)】：蛋白基因組

【文獻(xiàn)出處】：https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.02.055

背景在過(guò)去的十年里，人們?cè)絹?lái)越認(rèn)識(shí)到：沒有兩個(gè)病人的癌癥是完全相同的。因此，每種癌癥對(duì)化療和放療等常規(guī)治療可能有不同的反應(yīng)。癌癥治療的精準(zhǔn)治療方法，即精準(zhǔn)腫瘤學(xué)，利用個(gè)體患者腫瘤的分子特征來(lái)評(píng)估特定治療干預(yù)的益處或毒性的可能性。

癌癥基因組分析的發(fā)展和廣泛應(yīng)用，對(duì)我們認(rèn)識(shí)一種腫瘤類型中不同腫瘤亞型之間普遍存在的分子異質(zhì)性產(chǎn)生了重大影響，并已經(jīng)推動(dòng)了臨床有用的治療藥物的開發(fā)。癌癥蛋白基因組（Proteogenomics），即蛋白質(zhì)組學(xué)與基因組學(xué)的整合，可以成功地將腫瘤歸類到具有致癌機(jī)制及針對(duì)這些機(jī)制的靶向藥物做出反應(yīng)的分子亞型中。在精確癌癥醫(yī)學(xué)的愿景下，蛋白基因組圖譜將提供癌癥患者的分子診斷，這將為最有可能獲益的治療方案提供建議。腫瘤臨床蛋白質(zhì)組研究的國(guó)際組織（如CPTAC，Clinical Proteomic Tumor Analysis Consortium (CPTAC）的已有工作，已經(jīng)為精確腫瘤學(xué)的下一個(gè)領(lǐng)域——蛋白質(zhì)組學(xué)，奠定了基礎(chǔ)。

在這篇形象化的圖中，蛋白基因組在精確腫瘤學(xué)中的作用由一位展望未來(lái)的癌癥患者來(lái)說(shuō)明。他的視野由DNA和RNA山丘(基因組學(xué))和蛋白質(zhì)云(蛋白質(zhì)組學(xué))所構(gòu)成，它們共同代表了克服科學(xué)山丘的關(guān)鍵。強(qiáng)烈的陽(yáng)光體現(xiàn)了基因組學(xué)目前對(duì)腫瘤學(xué)的貢獻(xiàn)，為患者腫瘤的多組學(xué)分子表征之旅的下一步指明了道路。病人期待著一個(gè)更光明的前景，一個(gè)基因組和蛋白質(zhì)組分子診斷被結(jié)合到臨床試驗(yàn)和病人護(hù)理中的前景，一個(gè)病人和家人被賦予希望的前景。

主要內(nèi)容

一、精確腫瘤學(xué) :基因組學(xué)和TCGA

沒有人類基因組測(cè)序的重大成就，精確腫瘤學(xué)不會(huì)存在。人類基因組計(jì)劃完成不到三年后，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院正式啟動(dòng)了一個(gè)先期計(jì)劃，致力于創(chuàng)建一個(gè)癌癥相關(guān)基因組變化的綜合目錄——TCGA。TCGA系統(tǒng)地描述了數(shù)量空前的注釋良好的人類腫瘤樣本及其匹配的正常組織(來(lái)自33種腫瘤類型的大約11,000個(gè)病例)，包括9種罕見癌癥，產(chǎn)生了癌癥研究界繼續(xù)挖掘的大量數(shù)據(jù)，以確定可能在致癌表型中起作用的基因組變化。TCGA為理解癌癥的起源和原因鋪平了新的道路，并提出了所分析的癌癥中的驅(qū)動(dòng)基因。此外，它通過(guò)將基于證據(jù)的腫瘤分類轉(zhuǎn)化為分子定義的分類，改變了診斷前景，這可能使患者的治療比以前更加精確。這些變化可能最終允許通過(guò)對(duì)患者治療進(jìn)行分層，來(lái)開發(fā)具有更高成功概率的臨床試驗(yàn)。盡管取得了這些進(jìn)步，但在我們識(shí)別基因組變體、將它們與調(diào)節(jié)元件聯(lián)系起來(lái)，以及理解這些分子異常如何影響人類癌癥(將基因組變體與人類表型聯(lián)系起來(lái))的能力方面，仍然存在連接的鴻溝。

二、精確腫瘤學(xué) :基因組學(xué)的空白，應(yīng)用和臨床轉(zhuǎn)化的挑戰(zhàn)

即使靶向藥物與特定突變匹配良好，也不總是有效的。例如，盡管美國(guó)食品和藥物管理局批準(zhǔn)了多種激酶抑制劑用于治療各種形式的癌癥，但患者之間的反應(yīng)仍然存在差異，包括當(dāng)患者具有相同的基因組異常和癌癥類型時(shí)。在無(wú)法有意義地解釋基因組特征對(duì)特定患者腫瘤生物學(xué)的貢獻(xiàn)的情況下，醫(yī)生會(huì)發(fā)現(xiàn)自己在癌癥患者可用的治療手段方面受到限制。這些距離將精確腫瘤學(xué)置于十字路口。

癌癥的復(fù)雜性意味著僅僅依靠基因組學(xué)進(jìn)行診斷和治療是不夠的，因?yàn)樵S多癌癥患者的需求仍然沒有得到解決。這是因?yàn)殡m然基因組學(xué)允許我們理解癌癥的輸入代碼(基因)，但需要它們的輸出代碼(蛋白質(zhì))來(lái)完全捕獲腫瘤的信息狀態(tài)，并提供如何理解和治療潛在分子病理學(xué)的更完整和精確的圖像。這是因?yàn)榈鞍踪|(zhì)及其翻譯后修飾(PTMs)增加了一個(gè)對(duì)基因組學(xué)隱藏的新的生物學(xué)層面，并且是大多數(shù)治療干預(yù)的作用位點(diǎn)。癌癥蛋白質(zhì)組（蛋白質(zhì)和PTMs的數(shù)量)對(duì)于縮小癌癥基因型和癌癥表型之間的差距至關(guān)重要。

從生物學(xué)上來(lái)說(shuō)，整合樣本內(nèi)和樣本間的基因組、轉(zhuǎn)錄組和蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)，可以幫助解釋由改變的DNA拷貝數(shù)、染色體擴(kuò)增和缺失事件、表觀遺傳沉默和microRNA表達(dá)的變化直接或間接驅(qū)動(dòng)的蛋白質(zhì)組活動(dòng)模式，從而橋接和代表癌癥生物學(xué)的更完整的畫面。此外，蛋白質(zhì)PTMs的分析，特別是磷酸化，能夠檢測(cè)由基因組變化驅(qū)動(dòng)的信號(hào)網(wǎng)絡(luò)適應(yīng)。

三、蛋白基因組的生物見解

從最近的癌癥研究中可以得出幾個(gè)重要的結(jié)論：

（1）RNA表達(dá)水平通常不能很好地預(yù)測(cè)實(shí)際的蛋白質(zhì)水平；

（2）蛋白基因組使得能夠更全面地表征信號(hào)和調(diào)節(jié)途徑，從而能夠洞察在給定腫瘤中哪些途徑被激活和失活；

（3）蛋白基因組有助于推定的新抗原；

（4）蛋白基因組有助于優(yōu)先考慮可能作為致癌驅(qū)動(dòng)因素的基因組畸變

（5）蛋白基因組這種結(jié)合的分子信息，可以洞察患者對(duì)治療的反應(yīng)以及潛在的耐藥性或毒性機(jī)制。一旦理解了基因組和蛋白質(zhì)組的相互作用，這一基礎(chǔ)就有可能將靶向抑制劑的使用擴(kuò)展到表觀遺傳激活的信號(hào)通路，以預(yù)測(cè)治療結(jié)果并設(shè)計(jì)新的藥物組合。

四、在臨床試驗(yàn)和藥物開發(fā)中實(shí)施蛋白基因組的機(jī)遇和挑戰(zhàn)

蛋白基因組學(xué)正在成為臨床環(huán)境中的一門新學(xué)科，因?yàn)樗袧摿μ钛a(bǔ)單一組學(xué)方法存在的臨床空白。雖然用于進(jìn)行蛋白基因組學(xué)的個(gè)別方法在研究環(huán)境中得到很好的驗(yàn)證，但它們面臨著幾個(gè)挑戰(zhàn)：這些挑戰(zhàn)中最突出的是需要活檢規(guī)模解決小量樣本來(lái)進(jìn)行蛋白質(zhì)組學(xué)表征；能夠滿足臨床實(shí)驗(yàn)室要求和蛋白質(zhì)組學(xué)測(cè)量的監(jiān)管考慮；以及需要有效的合作和涉及大型數(shù)據(jù)集的數(shù)據(jù)共享，同時(shí)保持公眾對(duì)這些數(shù)據(jù)集的訪問(wèn)。

五、未來(lái)方向：精確腫瘤學(xué)的下一個(gè)地平線

在這種情況下，精確腫瘤學(xué)的未來(lái)將取決于技術(shù)進(jìn)步：

（1）包括組織采集技術(shù)的持續(xù)改進(jìn)。隨著質(zhì)譜和信息技術(shù)的進(jìn)步，將允許對(duì)臨床癌癥活檢標(biāo)本進(jìn)行更快速、定量的全面蛋白質(zhì)組學(xué)檢查。同樣重要的是提高在治療前后測(cè)量腫瘤活檢中各種PTMs的能力。在治療過(guò)程中獲得的連續(xù)蛋白基因組數(shù)據(jù)有望揭示藥物作用和細(xì)胞對(duì)治療的反應(yīng)/抗性的機(jī)制，這在任何其他方法中都很難獲得。對(duì)這些治療相關(guān)分子變化的定量評(píng)估也有可能加速癌癥聯(lián)合治療的發(fā)展。

（2）另一個(gè)重要的領(lǐng)域是以單細(xì)胞分辨率定量分析蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)的能力，以幫助理解腫瘤中普遍存在的分子異質(zhì)性，以及腫瘤內(nèi)不同細(xì)胞類型與其微環(huán)境之間的特殊相互作用。

（3）通過(guò)人工智能(AI)和機(jī)器學(xué)習(xí)(ML)技術(shù)將成像數(shù)據(jù)(組織病理學(xué)和放射學(xué))與分子數(shù)據(jù)(基因組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué))連接起來(lái)，以快速分析大型數(shù)據(jù)集，將在精確腫瘤學(xué)中發(fā)揮重要作用。這包括確定可能決定癌癥存在和/或類型的潛在生物標(biāo)志物(診斷)，提供對(duì)患者有或沒有標(biāo)準(zhǔn)治療的總體結(jié)果的洞察(預(yù)后)，或確定患者最有可能受益于哪種治療(預(yù)測(cè))。

隨著蛋白基因組細(xì)化癌癥組織學(xué)亞型的亞分類，癌癥生物學(xué)家將把注意力集中在調(diào)節(jié)每種分子亞型中惡性腫瘤的基本驅(qū)動(dòng)因素的方法上。隨著藥物的開發(fā)，其作用機(jī)制應(yīng)該在特定分子亞型的背景下得到更清楚的理解。然而，為了充分利用這些進(jìn)步并利用精確腫瘤學(xué)的潛力，我們需要將分子腫瘤表征的實(shí)施推廣到臨床試驗(yàn)中。這種推進(jìn)患者護(hù)理的方法在2019年3月得到了強(qiáng)調(diào)，當(dāng)時(shí)美國(guó)食品和藥物管理局發(fā)布了一份行業(yè)指導(dǎo)文件，題為“支持人類藥物和生物產(chǎn)品有效性證明的臨床試驗(yàn)富集策略”，該文件提供了基于臨床實(shí)驗(yàn)室測(cè)試和基因組或蛋白質(zhì)組因素針對(duì)患者群體進(jìn)行治療的方法。該指南是美國(guó)食品和藥物管理局努力的一部分，旨在幫助擴(kuò)大這些方法的使用，并促進(jìn)創(chuàng)新富集戰(zhàn)略的發(fā)展，同時(shí)推進(jìn)科學(xué)。

總結(jié)

精確腫瘤學(xué)將在未來(lái)十年繼續(xù)發(fā)展。對(duì)來(lái)自所有主要癌癥類型的數(shù)千個(gè)腫瘤的癌癥基因組學(xué)數(shù)據(jù)的廣泛分析促進(jìn)了現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中癌癥的分子分類，以指導(dǎo)患者的精確腫瘤學(xué)方法?；蚪M學(xué)應(yīng)該并且正在成為精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)臨床試驗(yàn)和患者護(hù)理的重要組成部分，包括治療前和復(fù)發(fā)時(shí)腫瘤活檢和/或血液的遺傳數(shù)據(jù)，以將腫瘤歸入癌癥的分子亞型，并檢測(cè)腫瘤亞克隆的生長(zhǎng)。這種使用腫瘤活檢或血液樣本對(duì)患者惡性腫瘤分子特征進(jìn)行縱向評(píng)估的方法將加深我們對(duì)基因型-表型相關(guān)性以及治療敏感性和耐藥性機(jī)制的了解。然而，目前，單獨(dú)的基因組數(shù)據(jù)并不總能對(duì)患者的預(yù)后或治療提供足夠的見解。因此，其他形式的分子數(shù)據(jù)必須結(jié)合基因組學(xué)來(lái)考慮，以加深我們對(duì)癌癥的理解并改善患者護(hù)理。

通過(guò)蛋白基因組方法來(lái)了解更多關(guān)于患者及其腫瘤的分子組成，將有助于確定潛在的可操作的治療分子靶點(diǎn)。然后將有可能研究分子發(fā)現(xiàn)和癌癥治療結(jié)果之間的關(guān)系，并加速具有預(yù)后和預(yù)測(cè)價(jià)值的生物標(biāo)志物的新臨床試驗(yàn)。預(yù)計(jì)蛋白基因組直接整合到臨床試驗(yàn)和患者護(hù)理的結(jié)構(gòu)中，以及跨學(xué)科合作、數(shù)據(jù)共享和患者參與，將有助于識(shí)別對(duì)可用治療反應(yīng)良好或不良的癌癥亞型，從而促進(jìn)良性循環(huán)，開發(fā)針對(duì)難治性癌癥亞型的脆弱性和耐藥機(jī)制的新藥和方案。精確腫瘤學(xué)的這一新領(lǐng)域?qū)⒏淖兾覀儗?duì)患者和治療的看法——不僅針對(duì)不同類型的癌癥，還可能針對(duì)許多其他疾病。