新藥研發(fā)過程中，可以利用多種方法發(fā)現(xiàn)先導化合物，再通過對先導化合物的優(yōu)化改造，得到有潛力的候選化合物并進入臨床研究。其中基于化合物片段的藥物發(fā)現(xiàn)（FBDD）是高通量且高效率的先導化合物發(fā)現(xiàn)重要手段。

含不同活性官能團的化合物片段可以與靶蛋白不同的位點進行結合，產(chǎn)生生物學功能。但因為化合物片段分子太小不能占據(jù)整個活性口袋，所以活性較弱。如果不同的化合物片段可以與靶蛋白不同位點形成相對最優(yōu)的相互作用，可以用連接鍵將其連接起來。那么由這些化合物片段組合而成的分子與靶點蛋白會形成高質(zhì)量的相互作用，該分子具有被優(yōu)化成先導化合物的潛力。AbMole（奧默生物）是ChemBridge在中國的唯一官方指定合作伙伴。

基于化合物片段的藥物發(fā)現(xiàn)是較為成熟的藥物發(fā)現(xiàn)重要手段，以其為基礎進而上市的藥物層出不窮。

基于化合物片段的藥物發(fā)現(xiàn)的優(yōu)勢主要體現(xiàn)在：

1. 提高小分子藥物發(fā)現(xiàn)效率

在藥物發(fā)現(xiàn)中，有一個重要的經(jīng)驗規(guī)律，即“Lipinski五規(guī)則”?（Rule of five）：分子量小于500；氫鍵給體數(shù)目小于5；氫鍵受體數(shù)目小于10；脂水分配系數(shù)小于5；可旋轉(zhuǎn)鍵的數(shù)量不超過10個。如果一個分子的相關性質(zhì)超過這個范圍，那么其口服成藥性可能會降低。在基于化合物片段的藥物發(fā)現(xiàn)過程中，化合物的是基于小分子片段進行的，這些片段通常分子量較?。∕W小于300）。因此，在優(yōu)化這些小片段時，分子的大小、結構復雜性、理化性質(zhì)都相對可控。因此，基于化合物片段的藥物發(fā)現(xiàn)可以提高藥物發(fā)現(xiàn)效率。

2. 片段能與靶點發(fā)生高質(zhì)量結合

篩選出來的化合物片段因其能夠與靶點蛋白特定位點進行相對最優(yōu)結合，因此只要其經(jīng)過優(yōu)化后仍是潛在藥物分子的一部分，并且與靶點形成的相互作用不變，那么，這個片段依然能夠與靶點蛋白發(fā)生高質(zhì)量結合。

3. 配體效率高

通常片段經(jīng)過精心的優(yōu)化可得到IC50在10 nM的級別且符合Lipinski五規(guī)則的分子。

4. 有利于高效的片段優(yōu)化

小片段化合物結構簡單，與靶點高質(zhì)量的結合使得其結構優(yōu)化更加簡單，有更加多的可能性。

5. 錯配可能性降低

結構復雜度高的化合物容易發(fā)生錯配，而結構復雜度低的化合物不容易發(fā)生錯配。因此通過基于化合物片段的藥物發(fā)現(xiàn)得到的化合物錯配發(fā)生率更低。

為能得到與靶點蛋白發(fā)生高質(zhì)量結合的，結構簡單又易于優(yōu)化改造的小片段化合物，科研工作者們常需要挑選高品質(zhì)的化合物片段庫，以保證篩選出來的化合物片段的成藥率。

ChemBridge為全球科學家提供超過20000個高品質(zhì)化合物片段庫，適用于基于片段化合物的篩選、高通量X-ray 晶體學、NMR、SPR和高濃度生物分析。

ChemBridge 化合物片段庫（ChemBridge Fragment Library）中所有化合物均符合Rule of Three原則（分子量小于等于300；氫鍵給體數(shù)目小于等于3；氫鍵受體數(shù)目小于等于3；脂水分配系數(shù)小于等于3；可旋轉(zhuǎn)鍵的數(shù)量小于等于3個，且拓撲極性表面積TPSA ≤ 120），同時符合ChemBridge獨有的多樣性要求和物化特性篩選原則。

選擇ChemBridge 化合物片段庫進行小片段化合物的高通量篩選，能極大地提升新藥研發(fā)的成功率。如下是ChemBridge 化合物片段庫在基于化合物片段的藥物發(fā)現(xiàn)一個應用實例：

通過對現(xiàn)有蛋白激酶CK2抑制劑與CK2結合位點預測CK2重要的活性位點。然后根據(jù)活性位點從ChemBridge 化合物片段庫中篩選出化合物片段。最終通過對片段的優(yōu)化改良和篩選得到CK2抑制劑。

基于化合物片段的藥物發(fā)現(xiàn)（FBDD）是發(fā)現(xiàn)苗頭化合物和先導化合物高效手段，但FBDD的高效與成功須源自于高質(zhì)量的化合物片段。AbMole（奧默生物）是ChemBridge在中國的唯一官方指定合作伙伴。選擇ChemBridge 化合物片段庫相當于選擇了更多的可能性（超20000個化合物片段）和更高的品質(zhì)（滿足Rule of Three原則）。

參考文獻：

[1] The rise of fragment-based drug discovery. Nat Chem. 2009 Jun;1(3):187-92.

[2] Identification and Biological Evaluation of CK2 Allosteric Fragments through Structure-Based Virtual Screening. Molecules. 2020 Jan 6;25(1):237.