? ? ? ? 今天介紹的是朊病毒(Prion)，它與始祖病毒(Protovirus)一樣，非常的古老。

簡介

? ? ? ? 朊病毒是錯誤折疊的蛋白質(zhì)，具有將錯誤折疊的形狀傳遞到同一蛋白質(zhì)的正常變體上的能力。 它們表征了人類和許多其他動物中幾種致命的和可傳播的神經(jīng)退行性疾病。目前尚不清楚是什么原因?qū)е抡５鞍踪|(zhì)錯誤折疊，但是懷疑具有異常的三維結(jié)構(gòu)會賦予傳染性，使附近的蛋白質(zhì)分子塌陷成相同的形狀。朊病毒一詞源自“蛋白質(zhì)感染性顆?！薄５鞍踪|(zhì)作為傳染原的假設(shè)作用與所有其他已知的傳染原(如病毒、細(xì)菌、真菌和寄生蟲)相反，它們均無核酸(DNA、RNA或兩者)。

? ? ? ? 朊病毒蛋白(PrP)的同工型蛋白，其具體功能尚不確定，被認(rèn)為是傳染性海綿狀腦病(TSE)——包括綿羊的瘙癢病、鹿的慢性消耗性疾病(CWD)、牛海綿狀腦病(BSE，通常稱為“瘋牛病”)和人類克雅氏病(CJD)的罪魁禍?zhǔn)?。哺乳動物中所有已知的病毒疾病都會影響大腦或其他神經(jīng)組織的結(jié)構(gòu)。 所有這些都是進展性的，沒有已知有效的治療方法，并且總是致命的。直到2015年，所有已知的哺乳動物朊病毒病都被認(rèn)為是由朊病毒蛋白(PrP)引起的；據(jù)推測，多系統(tǒng)萎縮(MSA)是由朊病毒形式的α-突觸核蛋白引起的。

? ? ? ? 朊病毒形成稱為淀粉樣蛋白的蛋白質(zhì)異常聚集體，這些蛋白質(zhì)聚集在受感染的組織中，并與組織損傷和細(xì)胞死亡有關(guān)。淀粉樣蛋白還負(fù)責(zé)其他幾種神經(jīng)退行性疾病，例如阿爾茨海默氏病和帕金森氏病。朊病毒聚集體是穩(wěn)定的，并且這種結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性意味著朊病毒可以抵抗化學(xué)和物理試劑的變性：它們不能通過常規(guī)的消毒或烹飪來破壞，這使得這些顆粒的處置和封閉變得困難。

? ? ? ? 朊病毒病是一種蛋白質(zhì)病，或結(jié)構(gòu)異常蛋白質(zhì)引發(fā)的疾病。在人類中，朊病毒被認(rèn)為是引起克雅氏病(CJD)、變異克雅氏病(vCJD)、格斯特曼-斯脫司勒-史茵克綜合征(GSS)、致死性家族性失眠癥(FFI)和庫魯病的原因。也有證據(jù)表明朊病毒可能在阿爾茨海默氏病(Alzheimer's?Disease)、帕金森氏病(Parkinson's Disease)和肌萎縮性側(cè)索硬化癥(ALS)——朊病毒樣疾病的過程中起作用。此外，有幾種真菌(酵母)蛋白也被鑒定具有朊病毒作用。與其他形式的復(fù)制一樣，朊病毒的復(fù)制也受到表觀突變和自然選擇的影響，并且它們的結(jié)構(gòu)在物種之間略有不同。

名字的由來

? ? ? ? 朊病毒一詞，由Stanley B. Prusiner于1982年創(chuàng)造，它源自蛋白質(zhì)(Protein)和感染性(Infection)，因此被稱為朊病毒(Prion)，是“蛋白質(zhì)感染性顆?！钡目s寫，它傳播并將其構(gòu)象傳遞給其他蛋白質(zhì)。

朊病毒的歷史

? ? ? 在1950年代，Carleton Gajdusek開始研究，最終表明庫魯可以通過一種可能的新的傳染媒介傳播給黑猩猩，他的研究最終使他獲得了1976年諾貝爾獎。 在1960年代，兩名倫敦研究人員，放射生物學(xué)家Tikvah Alper和生物物理學(xué)家John Stanley Griffith提出了一種假設(shè)，即傳染性海綿狀腦病是由僅由蛋白質(zhì)組成的傳染原引起的。E.J.菲爾德對瘙癢病和庫魯病的調(diào)查發(fā)現(xiàn)了證據(jù)，證明在新宿主中轉(zhuǎn)移了病理惰性的多聚體，這些多聚體僅在轉(zhuǎn)移后才具有傳染性。阿爾珀(Alper)和格里菲斯(Griffith)希望解釋這一發(fā)現(xiàn)，即引起瘙癢病和克雅氏病(Creutzfeldt–Jakob Disease)的神秘傳染病抵抗電離輻射。格里菲斯(Griffith)提出了三種方法使蛋白質(zhì)成為病原體。

? ? ? ?在第一個假設(shè),他建議,如果蛋白質(zhì)通常抑制基因的產(chǎn)物,并引入蛋白可以誘導(dǎo)基因的表達,也就是說,喚醒休眠基因,那么結(jié)果將是一個過程的復(fù)制,基因的表達會產(chǎn)生蛋白質(zhì),然后喚醒其他細(xì)胞中的基因。

? ? ? ? 他的第二個假設(shè)構(gòu)成了現(xiàn)代朊病毒理論的基礎(chǔ)，提出細(xì)胞蛋白質(zhì)的異常形態(tài)可以將同一類型的正常蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)化為異常形態(tài)，從而導(dǎo)致復(fù)制。

? ? ? ? 他提出的第三個假說認(rèn)為，如果抗體是自身的靶抗原，那么病原可能是抗體，因為這種抗體會產(chǎn)生越來越多的抗體來對抗自身。然而，格里菲斯承認(rèn)，由于缺乏可檢測的免疫反應(yīng)，第三個假設(shè)不太可能是真的。

? ? ? ? 弗朗西斯·克里克(Francis Crick)在他1970年出版的《分子生物學(xué)中心教條》(Central doctrine of molecular biology)第二版中認(rèn)識到格里菲斯(Griffith)蛋白單假說對癢病傳播的潛在意義：在斷言序列信息從蛋白質(zhì)到蛋白質(zhì)，或者從蛋白質(zhì)到RNA和DNA的流動被“排除”的同時，他指出格里菲斯的假設(shè)是一個潛在的矛盾(盡管格里菲斯并沒有這么提倡)。修正后的假說后來被提出，部分原因是為了適應(yīng)逆轉(zhuǎn)錄(Howard Temin和David Baltimore于1970年發(fā)現(xiàn))。

? ? ?? 1982年，美國加利福尼亞大學(xué)舊金山分校的斯坦利·普魯西納(Stanley B. Prusiner)宣布，他的研究小組已經(jīng)純化了假設(shè)的感染性蛋白質(zhì)，盡管直到兩年后他們才設(shè)法分離出這種蛋白質(zhì)，但它們似乎并未出現(xiàn)在健康宿主中 在普魯西納宣布之后。該蛋白質(zhì)被命名為朊病毒蛋白，意為“蛋白質(zhì)感染性顆粒”，源于“蛋白質(zhì)和感染”一詞。 當(dāng)發(fā)現(xiàn)朊病毒時，格里菲斯(Griffith)的第一個假設(shè)即認(rèn)為該蛋白質(zhì)是正常沉默基因的產(chǎn)物，因此受到許多人的青睞。 但隨后發(fā)現(xiàn)，正常宿主中存在相同的蛋白質(zhì)，但形式不同。

? ? ? ??在未感染的個體中發(fā)現(xiàn)相同蛋白質(zhì)的不同形式后，朊病毒組成的特定蛋白質(zhì)被稱為朊病毒蛋白(PrP)，格里菲斯的第二個假設(shè)是宿主蛋白質(zhì)的異常形式可以轉(zhuǎn)化宿主蛋白質(zhì)的其他蛋白質(zhì)。 相同類型變成其異常形式，成為主導(dǎo)理論。普魯西納因研究朊病毒而獲得了1997年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。

? ? ? ?(文中的格里菲斯，是做肺炎鏈球菌轉(zhuǎn)化實驗的弗雷德里克·格里菲斯的侄子。)

物理與化學(xué)性質(zhì)

? ? ? ?杜鵑：下面，關(guān)于朊病毒的物理化學(xué)性質(zhì)，我以人類的PRNP作為模板。

? ? ?? 人類的PRNP位于人類20號染色體上，基因的開放閱讀框(ORF)為：ATGGCGAACCTTGGCTGCTGGATGCTGGTTCTCTTTGTGGCCACATGGAGTGACCTGGGCCTCTGCAAGAAGCGCCCGAAGCCTGGAGGATGGAACACTGGGGGCAGCCGATACCCGGGGCAGGGCAGCCCTGGAGGCAACCGCTACCCACCTCAGGGCGGTGGTGGCTGGGGGCAGCCTCATGGTGGTGGCTGGGGGCAGCCTCATGGTGGTGGCTGGGGGCAGCCCCATGGTGGTGGCTGGGGACAGCCTCATGGTGGTGGCTGGGGTCAAGGAGGTGGCACCCACAGTCAGTGGAACAAGCCGAGTAAGCCAAAAACCAACATGAAGCACATGGCTGGTGCTGCAGCAGCTGGGGCAGTGGTGGGGGGCCTTGGCGGCTACATGCTGGGAAGTGCCATGAGCAGGCCCATCATACATTTCGGCAGTGACTATGAGGACCGTTACTATCGTGAAAACATGCACCGTTACCCCAACCAAGTGTACTACAGGCCCATGGATGAGTACAGCAACCAGAACAACTTTGTGCACGACTGCGTCAATATCACAATCAAGCAGCACACGGTCACCACAACCACCAAGGGGGAGAACTTCACCGAGACCGACGTTAAGATGATGGAGCGCGTGGTTGAGCAGATGTGTATCACCCAGTACGAGAGGGAATCTCAGGCCTATTACCAGAGAGGATCGAGCATGGTCCTCTTCTCCTCTCCACCTGTGATCCTCCTGATCTCTTTCCTCATCTTCCTGATAGTGGGATGA。

? ? ? ?這是人類的PRNP氨基酸序列：MANLGCWMLVLFVATWSDLGLCKKRPKPGGWNTGGSRYPGQGSPGGNRYPPQGGGGWGQPHGGGWGQPHGGGWGQPHGGGWGQPHGGGWGQGGGTHSQWNKPSKPKTNMKHMAGAAAAGAVVGGLGGYMLGSAMSRPIIHFGSDYEDRYYRENMHRYPNQVYYRPMDEYSNQNNFVHDCVNITIKQHTVTTTTKGENFTETDVKMMERVVEQMCITQYERESQAYYQRGSSMVLFSSPPVILLISFLIFLIVG。PRNP蛋白為由253個氨基酸組成的絲狀多肽，是朊病毒的前體，尾部多肽SMVLFSSPPVILLISFLIFLIVG被剪切后成熟，成為由230個氨基酸組成的朊病毒。

蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)

? ? ? ? 朊病毒這種蛋白質(zhì)(PrP)遍布全身，即使在健康的人和動物中也是如此。 但是，在傳染性材料中發(fā)現(xiàn)的PrP具有不同的結(jié)構(gòu)，并且對蛋白酶具有抵抗力，而蛋白酶是體內(nèi)通?？梢苑纸獾鞍踪|(zhì)的酶。 該蛋白質(zhì)的正常形式稱為PrPC，而傳染形式稱為PrPSc——C表示“細(xì)胞性” PrP，而Sc表示在綿羊中發(fā)生的原型朊病毒疾病“瘙癢癥/scrapie”。雖然PrPC在結(jié)構(gòu)上定義明確，但PrPSc肯定是多分散的，并且定義相對較差。 可以在體外誘導(dǎo)PrP折疊成其他或多或少明確的同工型，并且它們與體內(nèi)致病性形式之間的關(guān)系尚不清楚。

PrPC

? ? ? ?PrPC是在細(xì)胞膜上發(fā)現(xiàn)的正常蛋白質(zhì)。 它具有209個氨基酸（人類，已加工），一個二硫鍵，35-36kDa的分子量和主要的α螺旋結(jié)構(gòu)。 存在幾種拓?fù)湫问健?一種通過糖脂固定的細(xì)胞表面形式和兩種跨膜形式。正常蛋白質(zhì)不能沉淀； 表示無法通過離心技術(shù)將其分離。它的功能是一個復(fù)雜的問題，將繼續(xù)進行調(diào)查。? PrPC以高親和力結(jié)合銅離子(Cu2+)。該發(fā)現(xiàn)的意義尚不清楚，但推測與PrP的結(jié)構(gòu)或功能有關(guān)。? PrPC容易被蛋白酶K消化，并可以在體外通過磷酸肌醇磷脂酶C（PI-PLC）從細(xì)胞表面釋放出來，該酶裂解糖磷脂酰肌醇（GPI）糖脂錨。據(jù)報道，PrP在體內(nèi)細(xì)胞-細(xì)胞粘附和細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)中起重要作用，因此可能參與大腦中的細(xì)胞—細(xì)胞信息交換。

PrPres

耐蛋白酶的PrPSc樣蛋白（PrPres）是PrPc的任何同工型的名稱，該同工酶在體外結(jié)構(gòu)發(fā)生改變并轉(zhuǎn)化為錯折疊的耐K蛋白酶形式。為了在體外模擬PrPC到PrPSc的轉(zhuǎn)化，Saborio等人。 通過涉及蛋白質(zhì)錯誤折疊的循環(huán)擴增的程序，迅速將PrPC轉(zhuǎn)化為PrPres?！癙rPres”一詞已用于區(qū)分PrPSc，PrPSc是從傳染性組織中分離出來的，并且與可傳播的海綿狀腦病病原有關(guān)。但是，與PrPSc不同，PrPres不一定具有傳染性。

PrPSc

? ? ? ?PrP的傳染性同工型，稱為PrPSc，或簡稱為朊病毒，能夠通過改變其構(gòu)象或形狀將正常的PrPC蛋白轉(zhuǎn)化為傳染性同工型。 反過來，這改變了蛋白質(zhì)相互連接的方式。PrPSc總是引起病毒疾病。 盡管不知道PrPSc的確切3D結(jié)構(gòu)，但是它具有更高比例的β-折疊結(jié)構(gòu)代替正常的α-螺旋結(jié)構(gòu)。這些異常同工型的聚集體形成高度結(jié)構(gòu)化的淀粉樣蛋白纖維，其積聚形成斑塊。 每根纖維的末端充當(dāng)模板，游離蛋白分子可以附著在該模板上，從而使纖維得以生長。 在大多數(shù)情況下，只有具有與感染性PrPSc氨基酸序列相同的PrP分子才能被摻入到生長的纖維中。然而，罕見的跨物種傳播也是可能的。

朊病毒的正常功能

? ? ? ? 朊病毒蛋白的生理功能仍然知之甚少。 盡管來自體外實驗的數(shù)據(jù)顯示出許多不同的作用，但對PrP基因敲除小鼠的研究僅提供了有限的信息，因為這些動物僅表現(xiàn)出較小的異常。 在對小鼠的研究中，發(fā)現(xiàn)周圍神經(jīng)中PrP蛋白的切割會導(dǎo)致Schwann細(xì)胞中髓磷脂修復(fù)的激活，而PrP蛋白的缺乏會導(dǎo)致這些細(xì)胞中的脫髓鞘。

PrP和調(diào)節(jié)細(xì)胞死亡

? ? ? ? MAVS，RIP1和RIP3是在人體其他部位發(fā)現(xiàn)的病毒樣蛋白。 它們還聚合成絲狀淀粉樣蛋白纖維，在病毒感染的情況下，這種蛋白可啟動受調(diào)控的細(xì)胞死亡，以防止病毒體擴散到周圍的其他細(xì)胞。

PrP和長期記憶

? ? ? ? 2005年的證據(jù)回顧表明，PrP在維持長期記憶方面可能具有正常功能。同樣，2004年的一項研究發(fā)現(xiàn)，缺乏正常細(xì)胞PrP蛋白基因的小鼠表現(xiàn)出改變的海馬長時程增強。 最近的一項研究可能解釋了為什么發(fā)現(xiàn)神經(jīng)元蛋白CPEB具有與酵母病毒蛋白相似的遺傳序列的原因。CPEB的病毒樣形成對于維持與長期記憶形成有關(guān)的長期突觸變化至關(guān)重要。

PrP和干細(xì)胞更新

? ? ? ? Whitehead生物醫(yī)學(xué)研究所在2006年發(fā)表的一篇文章指出，PrP在干細(xì)胞上的表達對于生物體的骨髓自我更新是必需的。 研究表明，所有長期造血干細(xì)胞都在其細(xì)胞膜上表達PrP，而具有PrP-null干細(xì)胞的造血組織對細(xì)胞耗竭的敏感性更高。

PrP和先天免疫

? ? ? 有證據(jù)表明，PrP可能在先天免疫中起作用，因為在許多病毒感染中，PrP基因PRNP的表達上調(diào)，并且PrP對包括HIV在內(nèi)的許多病毒具有抗病毒特性。

朊病毒復(fù)制

? ? ? ?試圖解釋病毒僅以蛋白質(zhì)方式復(fù)制的第一個假設(shè)是異二聚體模型。該模型假定單個PrPSc分子與單個PrPC分子結(jié)合并催化其轉(zhuǎn)化為PrPSc。 然后，兩個PrPSc分子分開并可以繼續(xù)轉(zhuǎn)化更多的PrPC。 但是，朊病毒復(fù)制模型必須說明病毒如何傳播以及為何其自發(fā)出現(xiàn)如此罕見。 曼弗雷德·艾根(Manfred Eigen)表明，異二聚體模型要求PrPSc是非常有效的催化劑，將轉(zhuǎn)化反應(yīng)速率提高了約10^15倍。如果PrPSc僅以聚集形式(如淀粉樣蛋白)存在，則不會出現(xiàn)此問題，其中合作性可能會成為自發(fā)轉(zhuǎn)化的障礙。 而且，盡管付出了巨大的努力，但傳染性單體PrPSc從未被分離出來。

? ? ? ? ?另一種模型假定PrPSc僅以原纖維形式存在，并且原纖維末端結(jié)合PrPC并將其轉(zhuǎn)化為PrPSc。 如果全部如此，則病毒的數(shù)量將線性增加，從而形成更長的原纖維。 但是在病毒病期間，PrPSc和感染顆粒的數(shù)量均呈指數(shù)增長。這可以通過考慮原纖維斷裂來解釋。已經(jīng)找到了由原纖維生長和原纖維斷裂相結(jié)合而導(dǎo)致的指數(shù)增長率的數(shù)學(xué)解。指數(shù)增長率主要取決于PrPC濃度的平方根。潛伏期由指數(shù)增長率決定，轉(zhuǎn)基因小鼠中朊病毒疾病的體內(nèi)數(shù)據(jù)與該預(yù)測相符。在各種不同的淀粉樣蛋白實驗中，在體外也發(fā)現(xiàn)了相同的平方根依賴性。

? ? ?? 朊病毒復(fù)制的機制對設(shè)計藥物有影響。由于朊病毒疾病的潛伏期很長，因此一種有效的藥物并不需要消除所有朊病毒，而只需要減慢指數(shù)增長的速度即可。模型預(yù)測表明，使用可能的最低劑量的藥物來實現(xiàn)此目的的最有效方法是找到一種與原纖維末端結(jié)合并阻止其進一步生長的藥物。

? ? ? ? 達特茅斯學(xué)院的研究人員發(fā)現(xiàn)，內(nèi)源性宿主輔因子分子：例如磷脂分子(磷脂酰乙醇胺)和聚陰離子與單鏈RNA分子對于在體外形成具有高水平特異性感染力的PrPSc分子是必不可少的，而僅有蛋白質(zhì)的PrPSc分子會出現(xiàn)缺乏顯著水平的生物感染性。

朊病毒病

? ? ? ? 朊病毒通過在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)在細(xì)胞外聚集形成稱為淀粉樣蛋白的斑塊而引起神經(jīng)退行性疾病，從而破壞正常組織結(jié)構(gòu)。 這種破壞的特征是由于神經(jīng)元中的液泡形成，導(dǎo)致組織中的“孔”形成海綿狀結(jié)構(gòu)。其他組織學(xué)變化包括星形膠質(zhì)細(xì)胞增多癥和無炎癥反應(yīng)。病毒疾病的潛伏期相對較長(5至20年)，一旦出現(xiàn)癥狀，疾病就會迅速發(fā)展，導(dǎo)致腦損傷甚至死亡。神經(jīng)退行性癥狀可包括驚厥、癡呆、共濟失調(diào)(平衡和協(xié)調(diào)功能障礙)以及行為或人格改變。

? ? ? ? 朊病毒疾病可能會影響許多不同的哺乳動物物種，因為朊病毒蛋白質(zhì)(PrP)在所有哺乳動物中都非常相似。由于不同物種之間PrP的細(xì)微差異，朊病毒疾病從一種物種傳播到另一種物種并不常見。 然而，人類朊病毒病，變種克雅氏病被認(rèn)為是由通常感染牛，引起牛海綿狀腦病并通過受感染的肉傳播的朊病毒引起的。

? ? ???所有已知的病毒疾病都是無法治愈且致命的。然而，在小鼠體內(nèi)開發(fā)的疫苗可能會為提供一種抵抗人類病毒感染的疫苗提供見識。此外，2006年科學(xué)家宣布，他們對缺少朊病毒生產(chǎn)必需基因的牛進行了基因工程改造，因此從理論上講使它們對BSE免疫。在研究表明缺乏正常病毒蛋白的小鼠具有抗瘙癢朊病毒蛋白感染的能力的基礎(chǔ)上，2013年的一項研究表明，英國每2000人中就有1人可能攜帶導(dǎo)致vCJD的感染性病毒蛋白。

? ? ?? 直到2015年，所有已知的哺乳動物病毒疾病都被認(rèn)為是由朊病毒PrP引起的； 在2015年，發(fā)現(xiàn)多系統(tǒng)萎縮是可以傳播的，并被認(rèn)為是由新的病毒引起的，,病毒是一種錯誤折疊的蛋白質(zhì)，稱為α-突觸核蛋白。在一種疾病首先與病毒和神經(jīng)變性有關(guān)之后，朊病毒蛋白的內(nèi)源性，正確折疊的形式稱為PrPC，而與疾病相關(guān)的，錯誤折疊的形式稱為PrPSc。朊病毒的確切結(jié)構(gòu)尚不清楚，盡管它們可以在蛋白質(zhì)錯誤折疊循環(huán)擴增(PMCA)反應(yīng)中通過結(jié)合PrPC，均聚聚腺苷酸和脂質(zhì)而自發(fā)形成，即使在沒有預(yù)先存在的感染性病毒的情況下也是如此。該結(jié)果進一步證明了病毒復(fù)制不需要遺傳信息。

傳染方式

? ? ? ? 人們已經(jīng)認(rèn)識到病毒疾病可以通過三種不同的方式出現(xiàn)：后天性、家族性或散發(fā)性疾病。通常認(rèn)為，患病形式與正常形式直接相互作用以使其重新排列其結(jié)構(gòu)。 一個想法，即“蛋白質(zhì)X”假說，是迄今尚未鑒定的細(xì)胞蛋白（蛋白質(zhì)X）通過將兩者的分子結(jié)合成復(fù)合物而使PrPC轉(zhuǎn)化為PrPSc。

? ? ? ?動物感染的主要方法是通過食入。 人們認(rèn)為病毒可能會通過死動物的遺體以及尿液，唾液和其他體液沉積在環(huán)境中。 然后它們會通過與粘土和其他礦物質(zhì)的結(jié)合而留在土壤中。

? ? ? ? 加利福尼亞大學(xué)的一個研究小組已為該理論提供了證據(jù)，證明糞便中的朊病毒可引起感染。并且，由于肥料存在于水庫周圍的許多區(qū)域，并且用于許多農(nóng)田，因此增加了廣泛傳播的可能性。 據(jù)報道，2011年1月，在一項針對實驗室小鼠瘙癢病感染的動物實驗中，研究人員發(fā)現(xiàn)了通過空氣傳播傳播的病毒在氣溶膠顆粒上的擴散。2011年發(fā)表了初步證據(jù)，證明朊病毒可以通過使用尿液中的人類更年期促性腺激素來傳播，該藥物被用于治療不育癥。

朊病毒相關(guān)疾病

? ? ? ? 科學(xué)家已在多種其他哺乳動物蛋白中發(fā)現(xiàn)了病毒樣結(jié)構(gòu)域。 這些蛋白質(zhì)中的一些已與年齡相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病的個體發(fā)生有關(guān)，例如肌萎縮性側(cè)索硬化癥(ALS)、額顳葉大葉變性及泛素陽性包涵體(FTLD-U)、阿爾茨海默氏病、帕金森氏病和亨廷頓氏病。它們還涉及某些形式的系統(tǒng)性淀粉樣變性病，包括在患有炎癥和傳染性疾病(例如結(jié)核病、克羅恩病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和AIDS)的人和動物中發(fā)展的AA淀粉樣變性。像朊病毒一樣，AA淀粉樣變性病可以傳播。這就產(chǎn)生了“朊病毒范式”——無害的蛋白質(zhì)可以通過少量錯誤折疊形成的有害蛋白質(zhì)而轉(zhuǎn)化為致病性形式。

? ? ? ? 真菌朊病毒樣結(jié)構(gòu)域的定義來自真菌朊病毒的研究。在酵母中，朊病毒蛋白具有一個可攜帶的病毒結(jié)構(gòu)域，對于自模板化和蛋白質(zhì)聚集而言既是必需的又是足夠的。 這是通過將朊病毒結(jié)構(gòu)域連接到報告蛋白上而顯示的，然后該報告蛋白像已知的病毒一樣聚集。 類似地，從真菌病毒蛋白中去除朊病毒域可以抑制病毒的產(chǎn)生。 對朊病毒行為的這種模塊化觀點導(dǎo)致了這樣一個假說，即除了PrP以外，動物蛋白中也存在類似的病毒域。這些真菌朊病毒結(jié)構(gòu)域具有幾個特征序列特征。 它們通常富含天冬酰胺，谷氨酰胺，酪氨酸和甘氨酸殘基，其中天冬酰胺的偏倚特別有利于朊病毒的聚集性質(zhì)。從歷史上看，病毒的形成與序列無關(guān)，僅取決于相對殘基含量。 然而，事實證明這是錯誤的，脯氨酸和帶電殘基的間距已被證明對淀粉樣蛋白的形成至關(guān)重要。

? ? ? ? 生物信息學(xué)篩選已經(jīng)預(yù)測，超過250種人類蛋白質(zhì)包含朊病毒樣結(jié)構(gòu)域(PrLD)。 假定這些結(jié)構(gòu)域具有與PrP和已知真菌蛋白相同的可傳播淀粉樣蛋白特性。與酵母中的真菌朊病毒一樣，與其他類型的蛋白質(zhì)相比，參與基因表達和RNA結(jié)合的蛋白質(zhì)似乎在PrLD中特別豐富。 特別地，已知的具有RNA識別基序的210種蛋白質(zhì)中的29種也具有推定的pr病毒結(jié)構(gòu)域。 同時，這些RNA結(jié)合蛋白中的幾種已被獨立鑒定為ALS、FTLD-U、阿爾茨海默氏病和亨廷頓氏病的罪魁禍?zhǔn)住?/p>

神經(jīng)退行性疾病

? ? ? ? 朊病毒和具有朊病毒樣結(jié)構(gòu)域的蛋白質(zhì)的致病性被認(rèn)為是由于它們的自模板能力和淀粉樣蛋白原纖維的指數(shù)增長所致。 變性疾病患者中淀粉樣蛋白原纖維的存在已被充分證明。 這些淀粉樣蛋白原纖維被認(rèn)為是致病蛋白質(zhì)的結(jié)果，這些蛋白質(zhì)能夠自我傳播并形成高度穩(wěn)定的非功能性聚集體。雖然這不一定意味著淀粉樣蛋白與變性疾病之間存在因果關(guān)系，但某些淀粉樣蛋白形式的毒性以及在變性疾病的家族性病例中淀粉樣蛋白的過度生產(chǎn)支持淀粉樣蛋白形成通常具有毒性的觀點。

? ? ? ?具體而言，已經(jīng)在ALS/MND患者中發(fā)現(xiàn)了RNA結(jié)合蛋白TDP-43的聚集，并且在ALS/MND家族病例中已經(jīng)鑒定出編碼這些蛋白的基因中的突變。 這些突變促進蛋白質(zhì)錯誤折疊成a病毒樣構(gòu)象。TDP-43的錯誤折疊形式在受累神經(jīng)元中形成細(xì)胞質(zhì)內(nèi)含物，并在細(xì)胞核中被耗盡。 除ALS/MND和FTLD-U外，TDP-43病理是許多阿爾茨海默氏病，帕金森氏病和亨廷頓氏病的特征。TDP-43的錯誤折疊主要是由其病毒樣結(jié)構(gòu)域引起的。該結(jié)構(gòu)域固有地容易發(fā)生錯誤折疊，而已發(fā)現(xiàn)TDP-43中的病理突變會增加這種錯誤折疊的可能性，這說明了在ALS/MND家族病例中這些突變的存在。與酵母一樣，已證明TDP-43的病毒樣結(jié)構(gòu)域?qū)τ诘鞍踪|(zhì)錯誤折疊和聚集既必要又充分。

? ? ? ? 同樣，在家族性肌肉、腦、骨骼和運動神經(jīng)元變性病例中，已在異質(zhì)核糖蛋白hnRNPA2B1和hnRNPA1的病毒樣結(jié)構(gòu)域中鑒定出致病性突變。 所有這些蛋白質(zhì)的野生型形式都表現(xiàn)出自組裝成淀粉樣蛋白原纖維的趨勢，而致病性突變則加劇了這種行為并導(dǎo)致過多的積累。

自然降解抵抗

? ? ? ?壓倒性的證據(jù)表明病毒能抗降解并在環(huán)境中存在多年，而蛋白酶不會降解它們。實驗證據(jù)表明，未結(jié)合的朊病毒會隨時間而降解，而與土壤結(jié)合的朊病毒則保持穩(wěn)定或增加水平，這表明朊病毒可能會在環(huán)境中積累。

植物朊病毒

? ? ? ?2015年，位于休斯敦的德克薩斯大學(xué)健康科學(xué)中心的研究人員發(fā)現(xiàn)，植物可以成為朊病毒的載體。 當(dāng)研究人員給倉鼠喂食生長在埋有死于慢性消耗性疾病(CWD)的鹿的地面上的草時，倉鼠患了CWD，這表明朊病毒可以與植物結(jié)合，然后將其吸收到葉和莖結(jié)構(gòu)中，它們可以被草食動物食用，從而完成了整個周期。 因此有可能在環(huán)境中逐漸積累朊病毒。

? ? ? ? 不光光是動物、植物與真菌，連細(xì)菌與病毒(桿狀病毒Lef-10)，都逃不過朊病毒的魔爪。

朊病毒的滅活

? ? ? ? 具有核酸的感染性顆粒依賴于核酸來指導(dǎo)其繼續(xù)復(fù)制。 然而，朊病毒對蛋白質(zhì)的正常形式具有感染力。 因此，對朊病毒進行消毒需要將蛋白質(zhì)變性至分子不再能夠誘導(dǎo)正常蛋白質(zhì)異常折疊的狀態(tài)。雖然，朊病毒對蛋白酶，熱，電離輻射和甲醛處理具有相當(dāng)?shù)牡挚沽?，但是，通過這種處理可以降低它們的傳染性。?

? ? ? ? 有效的消毒劑，包括次氯酸鈉、氫氧化鈉和強酸性清潔劑，依賴于蛋白質(zhì)水解或蛋白質(zhì)三級結(jié)構(gòu)的還原或破壞。已發(fā)現(xiàn)在加壓蒸汽高壓釜中在134°C（273°F）的溫度下放置18分鐘對滅活朊病毒有些有效。目前正在研究將臭氧滅菌作為朊病毒變性和失活的一種潛在方法。朊病毒尚未將完全變性的朊病毒復(fù)性為感染狀態(tài)。 但是，在某些人工條件下，可以將部分變性的朊病毒還原為感染狀態(tài)。

? ? ? ? 世界衛(wèi)生組織建議對所有耐熱外科手術(shù)器械進行以下三種消毒程序中的任何一種，以確保它們不被朊病毒污染：

1.浸入1N氫氧化鈉中，并在121°C的重力置換高壓釜中放置30分鐘；用水沖洗；潔凈，然后執(zhí)行常規(guī)滅菌過程。

2.浸入1N次氯酸鈉（有效氯含量20000ppm）中1小時； 將儀器轉(zhuǎn)移到水中；在重力置換式高壓釜中于121°C加熱1小時；潔凈，然后執(zhí)行常規(guī)滅菌過程。

3.浸入1N氫氧化鈉或次氯酸鈉（有效氯含量百萬分之二萬）中1小時； 移出并在水中沖洗，然后轉(zhuǎn)移到敞開的鍋中，并在重力位移（121°C）或多孔載體（134°C）高壓釜中加熱1小時；潔凈，然后執(zhí)行常規(guī)滅菌過程。

? ? ? ?由此可見，朊病毒很可怕。因此，不要與朊病毒做接觸！也不要食用感染朊病毒的動物制品！研究朊病毒，需要生物安全等級3級(BSL-3)實驗室！