時洪雪等發(fā)現(xiàn)，靶向CD47不僅能治療癌癥，還能改善NASH的肝纖維化
CD47，是人體中由CD47基因編碼的跨膜蛋白，屬于免疫球蛋白超家族。自20世紀(jì)80年代以來，CD47就被發(fā)現(xiàn)在多種人類血液腫瘤及膀胱癌、腦瘤等部分實體瘤中高表達(dá)。
2009年，斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院著名癌癥干細(xì)胞專家 Irving Weissman 教授在 Cell 發(fā)表論文【1】，表明腫瘤細(xì)胞高表達(dá)CD47，通過與巨噬細(xì)胞表面的信號調(diào)節(jié)蛋白α（SIRPα）結(jié)合，釋放“別吃我”（Don't eat me）信號，從而防止腫瘤細(xì)胞被巨噬細(xì)胞吞噬。此后，CD47成為新一代熱門癌癥治療靶點。
2022年11月23日，哥倫比亞大學(xué)歐文醫(yī)學(xué)中心時洪雪、Ira Tabas 等人在 Science 子刊 Science Translational Medicine 發(fā)表了題為：CD47-SIRPα axis blockade in NASH promotes necroptotic hepatocyte clearance by liver macrophages and decreases hepatic fibrosis 的研究論文，該論文還被選為當(dāng)期封面論文。
壞死性凋亡（Necroptosis ）是一種新型細(xì)胞死亡方式，其有助于非酒精性脂肪性肝炎（NASH）中的肝細(xì)胞死亡。但NASH中的壞死性凋亡肝細(xì)胞（necroptotic Hepatocytes，necHC）的命運和作用尚不清楚。
使用抗CD47、抗SIRPα，或使用腺相關(guān)病毒（AAV）遞送的shCD47來抑制CD47表達(dá)，來治療兩種飲食有道的NASH小鼠模型，結(jié)果顯示肝臟細(xì)胞中的CD47被抑制，促進(jìn)了肝巨噬細(xì)胞對necHC的清除，降低了肝星狀細(xì)胞（HSC）激活標(biāo)志物和肝纖維化。而抗SIRPα治療避免了抗CD47治療的小鼠貧血的不良反應(yīng)。
抗SIRPα增加對necHC的吞噬并改善早期NASH小鼠的肝纖維化
這些結(jié)果證明，由于CD47-SIRPα的上調(diào)，肝巨噬細(xì)胞對壞死性凋亡肝細(xì)胞（necHC）的清除受損，導(dǎo)致了非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的纖維化，并提示了阻斷CD47-SIRPα軸，是減少NASH肝臟necHC積累和抑制肝纖維化進(jìn)展的一種治療策略。
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