光動力療法是指光敏劑進(jìn)入機(jī)體后用特定波長的光照射癌變部位，當(dāng)組織中的光敏劑吸收光照后發(fā)生光化學(xué)反應(yīng)產(chǎn)生誘導(dǎo)癌變細(xì)胞死亡的活性氧從而達(dá)到治療效果。其中光敏劑的性質(zhì)是決定光動力療效的主要因素。今天就給大家探一探光動力療法的機(jī)制以及重要角色 (光敏劑) 的分類。

第一種類型：當(dāng)光敏劑吸收光照后會轉(zhuǎn)變成三重激發(fā)態(tài) 3PS*，之后與相鄰的光敏分子1PS 之間發(fā)生氫原子轉(zhuǎn)移或電子轉(zhuǎn)移形成離子自由基 (PS??, PS+?)；離子自由基 (PS??, PS+?) 通過一系列反應(yīng)最后形成羥基自由基 (OH?)，羥基自由基能夠干擾核酸、脂肪酸和氨基酸的生物學(xué)功能從而誘導(dǎo)病變細(xì)胞死亡。

第二種類型：能量直接從三重激發(fā)態(tài)?3PS* 轉(zhuǎn)移到基態(tài)分子氧 (3O2)，3O2?吸收能量轉(zhuǎn)變?yōu)閱尉€態(tài)氧 (1O2)。單線態(tài)氧能夠氧化具有生物活性的大分子，誘導(dǎo)靶組織產(chǎn)生氧化應(yīng)激反應(yīng)，從而誘導(dǎo)病變細(xì)胞死亡。

在 PDT 的治療過程中，Type I 型和 Type II 型過程是同時發(fā)生的，具體是哪一類型反應(yīng)起主導(dǎo)作用，取決于光敏劑的化學(xué)結(jié)構(gòu)、光敏劑的用量、光敏劑對細(xì)胞的定位、光的波長、腫瘤細(xì)胞差異以及組織中的含氧量等。

圖 1. 三重激發(fā)態(tài)光敏劑的反應(yīng)類型[1]

目前光敏劑主要分為卟啉類和非卟啉類。卟啉類光敏劑主要包括血卟啉衍生物 (HpD)、維替泊芬 (Verteporfin)、二氫卟吩衍生物 (Temoporfin)、5-aminophenolvalic acid (ALA) 及其衍生物和金屬酞菁衍生物；非卟啉類光敏劑是近幾年被科研人員所關(guān)注主要包括吩噻嗪衍生物、吩噁嗪衍生物和 BODIPY 衍生物。

卟啉類光敏劑

卟吩姆鈉 (Porfimer sodium) 又稱光敏素 II (Photofrin) 其是血卟啉衍生物 (HpD) 中第一個光敏藥物，其在 1993 年在加拿大批準(zhǔn)用作治療膀胱癌；1995 年在美國批準(zhǔn)用作治療食管癌；1998 年批準(zhǔn)用作治療肺癌；2003 年用作治療食管癌。

圖 1. 卟啉類光敏劑[1]

維替泊芬 (Verteporfin) 屬于苯并卟啉單酸衍生物，最大吸收波長為 689 nm。其水解得到兩對具有相同活性的同分異構(gòu)體。維替泊芬含有四個組分的苯并卟吩單酸衍生物，主要治療繼發(fā)于年齡相關(guān)性黃斑變性和脈絡(luò)膜新生血管疾病。雖其穿透組織能力度是 Photofrin? 的兩倍，但水溶性較差，影響注射。

替莫泊芬 (Temoporfin) 屬于二氫卟吩類藥物，最大吸收波長在 652 nm。其由 Biolitec Pharma 公司開發(fā)，在 2001 年 10 月在歐洲批準(zhǔn)上市，主要用于治療頭頸腫瘤、乳腺癌、食管癌、膽管癌等。

金屬酞菁衍生物是一類具有 18 個電子的大共軛體系化合物，目前 AlPcS4, Photosens ，在俄羅斯主要治療皮膚癌和乳腺癌。但由于化學(xué)成分的限制，Photosens 并沒有在國際上獲得批準(zhǔn)；美國凱斯西儲大學(xué)和克利夫蘭大學(xué)醫(yī)院的愛爾蘭癌癥研究中心聯(lián)合開發(fā)的硅酞菁衍生物 (Silicon Phthalocyanine, Pc4) 已經(jīng)進(jìn)行臨床 I 期試驗(yàn)；我國福州大學(xué)研制出的福大賽因 (Suftalan zinc, Photocyanine)，福大賽因已經(jīng)在 2016 年完成I期臨床研究，正在籌備啟動 II 期臨床研究。

非卟啉類光敏劑

吩噻嗪衍生物是一類具有獨(dú)特的非平面三環(huán)骨架結(jié)構(gòu)光敏劑，該結(jié)構(gòu)賦予了其摩爾消光系數(shù)較高，水溶性較好以及結(jié)構(gòu)易修飾等特點(diǎn)。目前有眾多研究者報道該類化合物具有較好的光動力療效。

有研究者報道了亞甲基藍(lán) (MB) 具有良好的光動力抗皮膚孢子絲菌作用。通過向病人注射 1% MB，30 分鐘后進(jìn)行光照 2 小時，每周 2 次，進(jìn)行 6 次治療后結(jié)果如圖四 (b)，并 1 年后隨訪，沒有出現(xiàn)復(fù)發(fā)情況。

圖 2. a：革蘭氏染色：“雪茄體”；b：薩博羅瓊脂：“鹽和胡椒”菌落；

c：右臂皮膚孢子絲菌病結(jié)節(jié)；d：在六次 MB-PDT 治療后的結(jié)果[4]。

研究者報道了一種新型吡啶嵌入吩噻嗪染料 (compound 5)，其單線態(tài)氧產(chǎn)率是亞甲基藍(lán) (MB) 的 40 倍左右。在治療 HT29 癌細(xì)胞具有顯著的光療指數(shù) (PI=53.8)，且對正常細(xì)胞基本無毒副作用，是一類具有潛在前景的光敏藥物。

圖?3.?a：PBS 組、化合物 5 單獨(dú)治療組和化合物 5-PDT 治療組治療前后的圖像；b：不同時間段腫瘤相對體積；數(shù)據(jù)表示為平均值 ± 標(biāo)準(zhǔn)差 (n=5)；c：器官的 hematoxylin 和伊紅 (H&E) 染色[5]。

吩噁嗪衍生物與吩噻嗪結(jié)構(gòu)相似，近年來許多研究表明，將對母體進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，能夠使其具有良好的光學(xué)性能和生物學(xué)性能。

研究者報道了 5 種新型吩噁嗪衍生物。研究發(fā)現(xiàn)，該 5 個化合物最大吸收長均在 650? nm。生物測試表明，PS1 和 PS4 對 4T1 癌細(xì)胞和 NIH-3T3 具有顯著的光動力效果，且在黑暗條件下，對細(xì)胞基本無毒性，可作為值得推廣的新型抗癌光敏劑。

BODIPY 具有良好的共軛體系且結(jié)構(gòu)易修飾，目前科研人員主要從 meso-位、meso-位氮原子、鹵素原子以及其他基團(tuán)引入合成 BODIPY 衍生物，提高其光學(xué)性能和 ROS 的生成，最終提高光動力抗腫瘤效果。

如有研究人員設(shè)計(jì)合成出三種 BODIPY 衍生物，將其封裝在cRGD納米膠束中 (cRGD-Br2BDP NP、cRGD-NMe2Br2BDP NP、cRGD-NEt2Br2BDP NP) 形成三種納米探針。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，cRGD-NEt2Br2BDP NP暗毒性小，光毒性強(qiáng)，且可以靶向U87MG荷瘤細(xì)胞，并被生理酸性pH激活產(chǎn)生熒光，能夠?qū)崟r、原位地反映治療效果。

圖 4. PDT 療效的現(xiàn)場實(shí)時自我監(jiān)測

a：cRGD-NEt2Br2BDP NP 對 U87MG 荷瘤小鼠皮下 PDT 和治療監(jiān)測。注射后 8h，對左側(cè)小鼠的腫瘤進(jìn)行 808 nm 照射；b：含或不含 PDT 的 U87MG 皮下荷瘤小鼠的時間依賴性 T/N 組織比率；c：經(jīng) PDT 或未經(jīng) PDT 治療的小鼠的 腫瘤組織的 H&E 染色圖像[7]。

總結(jié)：
光動力療法不僅可用于抗腫瘤，也可以應(yīng)用于細(xì)胞成像以及熒光探針。但是目前已上市的光敏劑數(shù)目有限，遠(yuǎn)不能推動 PDT 在生物醫(yī)學(xué)的發(fā)展，因此需要設(shè)計(jì)開發(fā)更多光敏劑來推動其發(fā)展，為人類創(chuàng)造價值。

相關(guān)產(chǎn)品

Hematoporphyrin

Hematoporphyrin 是一種光敏劑，是血紅素結(jié)合蛋白親和色譜底物。當(dāng)暴露于紅光下時，Hematoporphyrin 可以誘導(dǎo) U87 膠質(zhì)瘤細(xì)胞凋亡，并降低體內(nèi)腫瘤的生長。

Verteporfin (CL 318952)

Verteporfin (CL 318952) 是一種用于光動力療法的光敏劑，用于消除與年齡相關(guān)的黃斑變性等疾病相關(guān)的眼內(nèi)異常血管。Verteporfin 是一種 YAP 抑制劑，可破壞 YAP-TEAD 相互作用。

Pyropheophorbide-a (Ppa)

Pyropheophorbide-a (Ppa) 是用于腫瘤光動力療法 (PDT) 的光敏劑。

Zinc phthalocyanine

Zinc phthalocyanine 廣泛應(yīng)用于工業(yè) (催化劑、光導(dǎo)體) 和生物醫(yī)學(xué) (光動力療法、PDT)。Zinc phthalocyanine 可用于 cyclohexane 的光氧化。

JF646，Tetrazine

JF646，Tetrazine，一種紅色熒光染料包含 tetrazine 基團(tuán)。JF646，Tetrazine 可用于細(xì)胞成像實(shí)驗(yàn)中。

PPA-904

PPA-904 是一種特異性的吩噻嗪光敏劑 (photosensitizer)，用于光動力治療 (PDT) 研究，尤其是在動物模型皮膚利什曼病的局部應(yīng)用。

Methylene blue (Basic Blue 9)

Methylene blue (Basic Blue 9) 是一種血管加壓劑，在醫(yī)療中通常用作染料。Methylene blue 是一種光敏劑，可用于高鐵血紅蛋白血癥，神經(jīng)退行性疾病和異環(huán)磷酰胺引起的腦病的研究。

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參考文獻(xiàn)

1. Sobotta L, Skupin-Mrugalska P, Piskorz J, et al. Porphyrinoid photosensitizers mediated photodynamic inactivation against bacteria?[J]. European Journal of Medicinal Chemistry, 2019, 175: 72-106.

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4. AJ García-Malinis, Beamonte A M, Sopena L T, et al. Cutaneous sporotrichosis treated with methylene blue-daylight photodynamic therapy [J]. Journal of the European Academy of Dermatology & Venereology Jeadv, 2017.

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lysosome-targeted photosensitizers for highly efficient photodynamic antitumor therapy [J]. Journal of Medicinal Chemistry, 2020, 63(9): 4896-4907.

6. Zhang J, Wellington T, Victor M, et al. Synthesis and Evaluation of New Potential Benzo[a]phenoxazinium Photosensitizers for Anticancer Photodynamic Therapy [J]. Molecules, 2018, 23(6):1436-1448.

7. Su M, Yan X, Guo X, et al. A pH-activatable and aniline-substituted photosensitizer for near-infrared cancer theranostics [J]. Chemistry Science, 2015, 10(6): 5969-5977.