一直以來(lái)想寫(xiě)但又害怕寫(xiě)的靶點(diǎn)是RAS，但越是難的靶點(diǎn)越要進(jìn)行資料的整理追蹤，特別是在胰腺癌領(lǐng)域，93-95%的胰腺癌患者具有KRAS基因突變，一種常見(jiàn)的致病基因。根據(jù)公開(kāi)報(bào)道的數(shù)據(jù)，年輕的胰腺癌患者（<50歲）更常出現(xiàn)非突變KRAS基因。但由于靶點(diǎn)的難以成藥性，藥物研發(fā)進(jìn)展緩慢，而一些突變率較低的靶點(diǎn)卻迎來(lái)突破：胰腺癌中的BRCA、膽道癌中的IDH1或FGFR2。那期望通過(guò)梳理RAS靶點(diǎn)進(jìn)展，能夠追蹤潛在靶點(diǎn)的突破歷程。

——KRAS藥物的進(jìn)階之路——

KRAS p.G12C藥物——Sotorasib

• 2021年5月28日，美國(guó)FDA加速批準(zhǔn)安進(jìn)公司研發(fā)的索托拉西布（Sotorasib，商品名：Lumakras，藥品編碼：AMG-510）上市，用于治療攜帶KRAS G12C突變的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者，這些患者至少接受過(guò)一種全身性治療。

• 2021年1月12日，百濟(jì)神州與安進(jìn)合作的靶向KRAS p.G12C藥物AMG510（Sotorasib）被NMPA納入“擬突破性治療藥物品種”。

• 2020年12月，F(xiàn)DA已授予AMG 510突破性藥物資格（BTD）和實(shí)時(shí)腫瘤學(xué)審查資格（RTOR）。用于治療既往接受過(guò)至少一種系統(tǒng)性治療的攜帶KRAS p.G12C突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者。

由此，Sotorasib是經(jīng)過(guò)近40年研究后批準(zhǔn)的第一個(gè)KRAS靶向療法，也是唯一一個(gè)批準(zhǔn)用于治療KRAS G12C突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者的靶向藥物。

但Sotorasib近期的表現(xiàn)有些差強(qiáng)人意。

• 2022年ESMO，sotorasib在非小細(xì)胞肺癌中的首次隨機(jī)、對(duì)照III期臨床試驗(yàn)CodeBreaK 200的詳細(xì)驗(yàn)證數(shù)據(jù)披露。結(jié)果顯示，sotorasib對(duì)比多西他賽顯著改善了mPFS：5.6個(gè)月vs. 4.5個(gè)月（HR，0.66 [95% CI：0.51，0.86]；P=0.002）。Sotorasib的ORR也顯著高于多西他賽:28%vs.13%（P<0.001）。然而，遺憾的是，關(guān)鍵次要終點(diǎn)總生存期卻沒(méi)有實(shí)現(xiàn)顯著差異：10.6個(gè)月和 11.3 個(gè)月（HR，1.01 [95% CI：0.77, 1.33]；P=0.53）。

這樣的結(jié)果，一度讓我有些遲疑，作為加速附條件批準(zhǔn)上市的Sotorasib，為何III期確證性研究的主要終點(diǎn)采用的是PFS而不是OS？PFS獲益，而OS不獲益，是否意味著這個(gè)適應(yīng)癥要收回？查閱資料發(fā)現(xiàn)，FDA指導(dǎo)要求多西他賽組的患者能夠在疾病進(jìn)展后交叉接受Sotorasib。這種轉(zhuǎn)變保持了PFS主要終點(diǎn)的統(tǒng)計(jì)功效。足見(jiàn)對(duì)于無(wú)藥物可及的未滿足的臨床需求，F(xiàn)DA還是基于患者獲益最大化的原則，進(jìn)行藥物的盡可能可及，展示出人性的光輝。也凸顯出企業(yè)提前與藥監(jiān)部門(mén)溝通的必要性。

——KRAS靶點(diǎn)回顧——

RAS基因家族目前已知的成員包括KRAS、NRAS和HRAS，其中，KRAS突變最為常見(jiàn)，大約占85%。數(shù)據(jù)顯示：KRAS突變發(fā)生于約25%的癌癥病例中，主要見(jiàn)于肺癌、胰腺癌和結(jié)直腸癌，與極差的疾病預(yù)后有關(guān)。其中，KRAS p.G12C突變是最常見(jiàn)的KRAS突變之一，具體指KRAS 12位的甘氨酸突變?yōu)榘腚装彼帷Ｔ撏蛔兇嬖谟?3%的肺腺癌， 3%的結(jié)直腸癌、2%的子宮癌和1%的間皮瘤中，胰腺癌、宮頸癌、膀胱癌和胃癌中也有低比例的KRAS p G12C突變（＜1%）。盡管KRAS是實(shí)體瘤中最常改變的致癌蛋白，但由于突變亞型中缺乏藥理學(xué)上可靶向的受體口袋，它在既往歷史上被認(rèn)為是“不可成藥的”。而隨著KRAS p.G12C藥物——Sotorasib的上市，逐漸敲開(kāi)了一道門(mén)縫。

腫瘤患者中KRAS、NRAS和HRAS突變率

RAS信號(hào)通路和靶向該通路治療癌癥的方法

已經(jīng)開(kāi)發(fā)了許多直接抑制劑來(lái)靶向突變RAS蛋白，無(wú)論是處于非活性的、與GDP結(jié)合的狀態(tài)（“KRAS-off抑制劑”）或處于其活性GTP結(jié)合狀態(tài)（“RAS-on抑制劑”）。許多該靶點(diǎn)抑制劑正在臨床試驗(yàn)中進(jìn)行療效和安全性的評(píng)估階段。RAS信號(hào)通路具有許多上游和下游介質(zhì)，它們是與RAS抑制劑聯(lián)合治療，以改善抗腫瘤反應(yīng)并減輕固有和獲得性耐藥性的潛力靶點(diǎn)。針對(duì)突變RAS表位的治療性癌癥疫苗和靶向致癌RAS亞型的基于小干擾RNA（siRNA）的腫瘤治療方法也正在開(kāi)發(fā)中。

備注：ILK，整合素連接激酶；mTORC2、mTOR復(fù)合物2；PI3K、磷脂酰肌醇3-激酶；RTK、受體酪氨酸激酶。

KRAS靶向腫瘤治療進(jìn)展匯總

KRAS突變對(duì)腫瘤免疫微環(huán)境的影響

KRAS突變對(duì)腫瘤免疫微環(huán)境有許多影響，包括巨噬細(xì)胞的激活和募集、M1至M2巨噬細(xì)胞的極化，以及通過(guò)對(duì)MHC–T細(xì)胞受體（TCR）和PD-L1–PD-1信號(hào)傳導(dǎo)的影響以及通過(guò)髓源性抑制細(xì)胞（MDSC）和調(diào)節(jié)性T（Treg）細(xì)胞的激活來(lái)抑制CD8+T細(xì)胞?？傊?，腫瘤微環(huán)境中的這些改變?yōu)橹委烱RAS突變惡性腫瘤提供了干預(yù)機(jī)會(huì)。

備注：DC，樹(shù)突狀細(xì)胞；ICAM1，細(xì)胞間粘附分子1

自從三十多年前發(fā)現(xiàn)肺癌中的KRAS突變以來(lái)，KRAS靶向藥物的發(fā)現(xiàn)已經(jīng)取得了長(zhǎng)足的進(jìn)展，目前正在臨床研究多種抑制劑、組合方法和新的替代靶向方法。然而，關(guān)于KRASG12C抑制劑的數(shù)據(jù)顯示，這些藥物遠(yuǎn)沒(méi)有達(dá)到預(yù)期療效。但毫無(wú)疑問(wèn)，KRASG12抑制劑的開(kāi)發(fā)進(jìn)展最快，已經(jīng)有藥物進(jìn)入臨床實(shí)踐階段。未來(lái)，期望有更多的細(xì)分類型患者能夠有更為有效治療方案的需求滿足。