撰文：南方醫(yī)科大學(xué) Mie

專(zhuān)家審核：江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院 李晶 教授

近日，“CAR-T之父”Carl June團(tuán)隊(duì)在Science子刊Science Advances上雜志發(fā)表了一項(xiàng)臨床前新研究，研究人員在部分切除腫瘤后，在小鼠的手術(shù)傷口上使用了一種含有人類(lèi)CAR-T細(xì)胞的獨(dú)特凝膠，最終表明：CAR-T細(xì)胞療法也可能改善實(shí)體瘤手術(shù)治療的結(jié)果。相關(guān)研究結(jié)果被國(guó)內(nèi)外媒體廣泛關(guān)注。

研究人員報(bào)告說(shuō)，幾乎所有情況下，CAR-T細(xì)胞都能有效摧毀術(shù)后剩余的癌細(xì)胞，使小鼠能夠存活下來(lái)，否則它們就會(huì)因腫瘤的復(fù)發(fā)而死亡。

近年來(lái)，越來(lái)越多的研究探討CAR-T免疫細(xì)胞對(duì)實(shí)體瘤根治術(shù)后患者存活率的影響，并且相繼有研究成果輸出。此前日本研究團(tuán)隊(duì)在Anticancer Res.雜志上發(fā)表了輔助性免疫細(xì)胞治療結(jié)合全身治療對(duì)實(shí)體腫瘤根治術(shù)后患者存活率的影響結(jié)果[2]，總共涉及了141名患者，表明輔助免疫細(xì)胞治療聯(lián)合其他全身治療可能為實(shí)體瘤患者提供生存益處。

這些研究讓人們看到CAR-T治療血液瘤之外的癌癥種類(lèi)的潛力，更是讓人們對(duì)CAR-T治療癌癥有了新的認(rèn)知，為臨床癌癥治療的方案提供新思路。

CAR-T細(xì)胞療法殺傷術(shù)后殘余腫瘤細(xì)胞

發(fā)表在Science Advances這項(xiàng)研究中，研究人員將CAR-T細(xì)胞療法應(yīng)用于兩種難以治療的癌癥:三陰性乳腺癌(缺乏乳腺癌的三種主要標(biāo)志)和人類(lèi)胰腺導(dǎo)管癌(胰腺癌的最常見(jiàn)形式)。研究人員在老鼠身上植入了腫瘤，這種腫瘤會(huì)產(chǎn)生一種叫做間皮素的蛋白質(zhì)。然后，采用手術(shù)切除部分腫瘤，并在一些小鼠體內(nèi)植入識(shí)別間皮素的CAR-T細(xì)胞，在另一些小鼠體內(nèi)植入識(shí)別不同蛋白質(zhì)的CAR-T細(xì)胞。結(jié)果顯示，接受抗間皮素CAR-T細(xì)胞的小鼠被治愈，而其他小鼠則沒(méi)有，證明了植入的CAR-T細(xì)胞通過(guò)識(shí)別腫瘤來(lái)破壞殘余腫瘤細(xì)胞，從而達(dá)到治愈的目的。

耶魯大學(xué)癌癥中心的腫瘤學(xué)家Michael Hurwitz博士沒(méi)有參與這項(xiàng)研究，他在《Medical News Today》中表示：這是一項(xiàng)非常有趣的研究，它涉及一種新的方法來(lái)防止癌癥在手術(shù)切除后復(fù)發(fā)。這個(gè)想法是注入經(jīng)過(guò)改造的免疫細(xì)胞，這些細(xì)胞可以識(shí)別癌細(xì)胞表面的一種蛋白質(zhì)，并殺死它們，以摧毀手術(shù)后可能留下的任何殘余腫瘤細(xì)胞。且CAR-T細(xì)胞被植入一種叫做纖維蛋白凝膠的東西時(shí)，使得CAR-T細(xì)胞保持在腫瘤切除的部位。

加州圣約翰癌癥研究所腫瘤學(xué)家Dr. Parvin Peddi也沒(méi)有參與這項(xiàng)研究，他在《Medical News Today》采訪(fǎng)中表示“CAR-T療法是一種免疫療法，它已被批準(zhǔn)用于一些淋巴瘤和白血病患者，但尚未對(duì)所謂的“實(shí)體”癌癥如乳腺癌或胰腺癌患者進(jìn)行測(cè)試。雖然這是對(duì)小鼠的早期研究，但結(jié)果是有趣的?！?/p>

Saul Priceman是The City of Hope的副教授，曾因研究CAR-T療法在前列腺癌中的應(yīng)用而獲得NCCN基金會(huì)青年研究員獎(jiǎng)，他也沒(méi)有參與這項(xiàng)研究，他在《Medical News Today》采訪(fǎng)中表示“我們知道在許多情況下，手術(shù)無(wú)法為患有局部但侵襲性疾病的患者提供一勞永逸的治療結(jié)果。這項(xiàng)研究拓寬了CAR-T細(xì)胞療法的潛力，該療法使用纖維蛋白凝膠靶向局部疾病，結(jié)合初級(jí)癌癥治療方案，包括手術(shù)，以獲得更持久的結(jié)果。我期待在臨床試驗(yàn)中對(duì)這種CAR-T細(xì)胞療法進(jìn)行研究?！?/p>

141名實(shí)體瘤患者術(shù)后接受免疫細(xì)胞輔助治療

另外一項(xiàng)針對(duì)實(shí)體瘤手術(shù)后接受輔助性CAR-T療法的研究同樣值得關(guān)注，這就是上面提到的發(fā)表在Anticancer Res.雜志上的研究[2]，一共納入141名患者，研究給予活化的T淋巴細(xì)胞和/或樹(shù)突狀細(xì)胞疫苗結(jié)合的全身輔助治療對(duì)實(shí)體腫瘤(肺癌、胃癌、胰腺癌、結(jié)直腸癌和乳腺癌)根治術(shù)后患者存活率的影響。

此研究探討患者總體生存率(OS)和無(wú)病生存期（DFS）與年齡、績(jī)效狀態(tài)（PS）評(píng)分、臨床分期、組織學(xué)、治療策略(手術(shù)、化療、分子靶向治療、內(nèi)分泌治療和放射治療)、免疫細(xì)胞治療類(lèi)型等因素的相關(guān)性，其中OS定義為從最初的免疫細(xì)胞治療到死亡的時(shí)間長(zhǎng)度，DFS定義為因任何原因復(fù)發(fā)的時(shí)間長(zhǎng)度。

經(jīng)過(guò)為期10年的隨訪(fǎng)，最終表明輔助免疫細(xì)胞治療聯(lián)合其他全身治療可能會(huì)為實(shí)體瘤患者提供生存獲益，但可能是因?yàn)閰⑴c這項(xiàng)研究的每種癌癥患者數(shù)量很少，因此后續(xù)有必要擴(kuò)大病例數(shù)才能了解到真實(shí)的療效。

小結(jié)與展望

CAR-T細(xì)胞療法是從人體血液中收集T細(xì)胞，在實(shí)驗(yàn)室環(huán)境中對(duì)它們進(jìn)行修飾，然后將它們作為“活藥”回輸給病人。目前，已有8種針對(duì)不同類(lèi)型血液癌癥的CAR-T細(xì)胞療法獲得批準(zhǔn)，為患者提供了新的希望。

手術(shù)可以有效治愈尚未擴(kuò)散的實(shí)體瘤癌癥。然而，外科醫(yī)生很難確定哪里是腫瘤的終點(diǎn)，哪里是健康組織的起點(diǎn)。因此，由于殘留的微小腫瘤細(xì)胞，許多類(lèi)型的癌癥在手術(shù)后會(huì)復(fù)發(fā)。為了解決這個(gè)問(wèn)題，在最近發(fā)表的研究中已經(jīng)有研究人員采用CAR-T細(xì)胞療法治療術(shù)后剩余的腫瘤組織，以消除殘留的癌細(xì)胞。正如Saul Priceman所言：期待更多的臨床試驗(yàn)對(duì)CAR-T細(xì)胞療法治療實(shí)體瘤進(jìn)行研究。隨著研究的不斷開(kāi)展，未來(lái)CAR-T免疫細(xì)胞治療有望為實(shí)體瘤的治療提供更多的幫助。

參考文獻(xiàn)：

[1]https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.ade2526

https://www.medicalnewstoday.com/articles/car-t-cell-therapy-may-eliminate-tumor-cells-missed-by-surgery

[2] Takimoto R, Kamigaki T, Okada S, Ibe H, Oguma E, Goto S. Efficacy of Adjuvant Immune-cell Therapy Combined With Systemic Therapy for Solid Tumors. Anticancer Res. 2022;42(8):4179-4187.

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