禁食會引發(fā)行為、生理和代謝反應，這些反應對生存至關(guān)重要。其中之一是下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸的激活，它增加了血液中腎上腺糖皮質(zhì)激素（GC）的水平——人類的皮質(zhì)醇和嚙齒動物的皮質(zhì)酮。這種適應性反應有助于防止禁食引起的血糖下降。禁食期間，當在腎上腺功能降低的人類或在嚙齒動物中GC功能被阻斷時，這種反應的缺乏會損害關(guān)鍵的代謝反應，導致低血糖。盡管HPA軸的禁食激活很重要，但其機制尚不清楚。

近日，美國哈佛醫(yī)學院貝斯以色列女執(zhí)事醫(yī)療中心Bradford B. Lowell研究團隊在Nature發(fā)表研究，該團隊發(fā)現(xiàn)禁食激活下丘腦中表達刺鼠相關(guān)肽（AgRP）神經(jīng)元，進一步觸發(fā)并誘導的HPA軸激活。

1、AgRP神經(jīng)元激活HPA軸

禁食后會強烈激活HPA軸，并且與瘦素水平呈負相關(guān)。研究人員發(fā)現(xiàn)在24小時禁食的小鼠中血漿皮質(zhì)酮水平強烈升高，并被瘦素所抑制。由于禁食和低瘦素會增加AgRP神經(jīng)元的活性，那么AgRP神經(jīng)元活性的增加是否導致了血漿皮質(zhì)酮的增加？采用化學遺傳學激活/抑制ARC中Agrp神經(jīng)元，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在隨意喂養(yǎng)的動物中，AgRP神經(jīng)元的激活顯著增加了血漿皮質(zhì)酮[Fig.1c]。而抑制AgRP神經(jīng)元則完全阻斷了禁食后皮質(zhì)酮的增加[Fig.1d,e]。由于GC的釋放通過HPA軸的逐步激活而發(fā)生，研究人員通過光纖記錄Agrp激活/抑制后PVHCRH活性得到一致的結(jié)果[Fig.1]。總之，AgRP神經(jīng)元通過HPA軸驅(qū)動皮質(zhì)酮的釋放。

Figure 1 禁食期間AgRP神經(jīng)元驅(qū)動HPA軸的激活

2、HPA軸的激活與饑餓無關(guān)

接下來，研究人員發(fā)現(xiàn)單純地刺激PVH、BNST和LH中的AgRP末端，均會導致血漿皮質(zhì)酮的增加[Fig.2c]。而且，巧合的是，激活HPA軸的AgRP神經(jīng)元投射，即對BNST、LH和PVH的投射，也被證明會導致饑餓。那么是否是饑餓本身的刺激（一種厭惡的動機驅(qū)動狀態(tài)），實際上導致了HPA軸的激活？為此，作者通過抑制PVH MC4R神經(jīng)元（這些神經(jīng)元被AgRP神經(jīng)元抑制時，會引起饑餓），發(fā)現(xiàn)增加了食物攝入量，但不影響血漿皮質(zhì)酮[Fig.2a-c]。因此，饑餓本身不會激活HPA軸。相反，HPA軸激活必須是AgRP神經(jīng)元的一種獨特作用，它獨立于下游PVH Mc4r飽腹神經(jīng)元的能力。

上面結(jié)果似乎表明PVH、BNST和LH均能激活HPA軸。但眾所周知，HPA軸的頂點CRH神經(jīng)元僅位于其中一個下游位點PVH中。于是研究人員推測Agrp神經(jīng)元向BNST、LH和PVH的投射中存在足夠程度的側(cè)支，并通過示蹤證實了這一點[Fig.2d,e]。

Figure 2 AgRP神經(jīng)元通過投射到PVH調(diào)節(jié)HPA軸

3、AgRP神經(jīng)元去抑制PVHCrh神經(jīng)元

AgRP神經(jīng)元只釋放抑制性神經(jīng)遞質(zhì)（γ-氨基丁酸（GABA）、神經(jīng)肽Y（NPY）和AgRP），因此不太可能通過直接刺激PVHCrh神經(jīng)元來激活HPA軸。AgRP神經(jīng)元可以通過抑制中間的、具有調(diào)節(jié)活性的GABA能傳入來激活PVHCrh神經(jīng)元。結(jié)果主要發(fā)現(xiàn)，AgRP神經(jīng)元釋放的GABA并作用于GABA-B-Rs可能在HPA軸的激活中比NPY發(fā)揮更大的作用，當GABA長期缺乏時，NPY可以在一定程度上進行補償[Fig.3]。GABA和NPY之間的過剩確保對禁食狀態(tài)的重要適應作用。

Figure 3 GABA和NPY是AgRP神經(jīng)元調(diào)節(jié)HPA軸所必需的

4、GABA能BNST軸突末端受到抑制

BNST被認為是HPA軸活性的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑，尤其是前腹側(cè)BNST已被證明對HPA軸起抑制性制動作用。那么，PVHCrh神經(jīng)元的GABA能輸入的來源是否是BNST？研究人員發(fā)現(xiàn)，末端抑制BNSTvGAT→PVH神經(jīng)元會強烈刺激血漿皮質(zhì)酮水平[Fig.4i]。因此，抑制BNSTvGAT→ PVH能去抑制PVHCrh神經(jīng)元并強烈激活HPA軸。此外，光刺激AgRP神經(jīng)元快速而顯著地抑制BNST→PVH突觸的GCaMP信號，在刺激停止后恢復[Fig.4l-n]。因此，AgRP神經(jīng)元通過突觸前抑制投射到PVH中的BNST神經(jīng)元末端，從而去抑制PVHCrh神經(jīng)元。

Figure 4 AgRP神經(jīng)元的突觸前抑制作用

總結(jié)

本文中，通過確定AgRP神經(jīng)元驅(qū)動HPA軸，提供了禁食誘導GC釋放的神經(jīng)機制。通過AgRP神經(jīng)元的一種新機制，它們將GABA釋放到PVH中，通過去抑制作用減少對PVHCrh神經(jīng)的GABA能輸入。此外，BNSTvGAT神經(jīng)元的突觸前末端是AgRP神經(jīng)元的特異性靶點，這會導致PVHCrh神經(jīng)元的去抑制，從而驅(qū)動它們的活性和皮質(zhì)酮的激增。

總之，該研究揭示了AgRP神經(jīng)元在能量不足時發(fā)揮關(guān)鍵適應性作用中的重要機制。

原文鏈接：

https://doi.org/10.1038/s41586-023-06358-0

參考文獻

Douglass, Amelia M et al. “Neural basis for fasting activation of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis.” Nature, 10.1038/s41586-023-06358-0. 26 Jul. 2023, doi:10.1038/s41586-023-06358-0

編譯作者：Young（brainnews創(chuàng)作團隊）

校審：Simon（brainnews編輯部）






標簽：腦科學