霍奇金淋巴瘤占據(jù)了所有淋巴瘤病例的10％。大多數(shù)患者在接受一線化療后可以獲得治愈，根據(jù)SEER數(shù)據(jù)，從2011年到2017年的五年相對生存率為88％，在早期疾病患者中這一比例更高。但是，復(fù)發(fā)或難治性疾病患者的比例分別為總患者數(shù)的10％-30％和5％-10％。晚期疾病患者（III期或IV期）的復(fù)發(fā)率為30％。

在過去，復(fù)發(fā)的霍奇金淋巴瘤通常采用救治化療后進行自體干細胞移植的標(biāo)準方法。然而，許多患者不適合接受自體干細胞移植，或者對救治化療和自體干細胞移植的反應(yīng)較差。

現(xiàn)在，隨著布倫妥昔單抗和免疫檢查點抑制劑（如帕博利珠單抗）等新藥物的應(yīng)用，治療方案呈現(xiàn)出多樣性。

布倫妥昔單抗

在霍奇金淋巴瘤中，幾乎所有病例都表達CD30，因此開發(fā)了專門靶向CD30的抗體藥物布倫妥昔單抗，它攜帶著一種可以誘導(dǎo)細胞凋亡的抗微管蛋白藥物。

引入布倫替單抗改變了霍奇金淋巴瘤的治療方法，顯示出高總體緩解率，低毒副作用的效果。初步研究表明，在復(fù)發(fā)霍奇金淋巴瘤患者中，布倫妥昔單抗單藥治療具有高達70%左右的治療反應(yīng)率，而且毒性相對較低。

在隨后的研究中還探索了在移植前的救治階段使用布倫替單抗。研究結(jié)果表明，將布倫妥昔單抗作為第二線療法在高劑量化療/自體干細胞移植前使用，可以對患者的疾病進行有效控制，從而減少需要使用多種不同藥物進行救治化療的必要性，并提高完全緩解率，改善移植后的長期療效。

布倫妥昔單抗+化療

由于單一布倫妥昔單抗治療的完全緩解率相對較低，因此研究人員開始探索將布倫妥昔單抗與化療聯(lián)合使用的方案。

布倫妥昔單抗+化療順序治療的目標(biāo)是提高移植前的完全緩解率，從而改善移植后的長期預(yù)后。一項單中心的研究采用PET成像適應(yīng)性策略，在第二線治療中使用布倫妥昔單抗治療2-3個周期，然后進行PET評估。根據(jù)PET評估的結(jié)果，患者被劃分為PET陰性或PET陽性，然后分別進行相應(yīng)的治療。結(jié)果顯示，大約76%的患者在布倫妥昔單抗治療后達到PET陰性狀態(tài)，且在完成治療方案的患者中，約有49%的患者只經(jīng)歷了G1/2級神經(jīng)病變，而沒有報告G3級以上的神經(jīng)病變。

治療復(fù)發(fā)性霍奇金淋巴瘤方面，在一項較大規(guī)模的多中心研究中，研究人員將布倫妥昔單抗與化療藥物聯(lián)合使用，獲得了較高的完全反應(yīng)率和治療反應(yīng)率。然而，這些聯(lián)合治療方案伴隨著增加的血液學(xué)和非血液學(xué)毒副作用，如嚴重的中性粒細胞減少和血小板減少等。因此，在選擇治療方案時，需要綜合考慮患者的個體情況，以及預(yù)期的治療效果和可能的副作用。

免疫治療

在霍奇金淋巴瘤中，有一種遺傳異?！旧w9p24.1的擴增和突變，這導(dǎo)致了PD-1的過度活化。通過抑制PD-1和PD-L1等受體與配體的結(jié)合，免疫檢查點抑制劑可以阻止免疫系統(tǒng)中的抑制信號，從而激活T細胞的攻擊能力，增強機體對癌細胞的抗擊能力。

在一項I期試驗中，研究人員對23名經(jīng)過多次治療的患者（包括移植）進行了納武利尤單抗治療。結(jié)果顯示整體反應(yīng)率為87%，完全緩解率為17%。另一項II期研究CheckMate 205評估了經(jīng)過多次治療的患者的納武利尤單抗治療效果，整體反應(yīng)率為78%，完全緩解率為28%。80名患者中只有一名患者因自身免疫性肝炎而停止治療，另有兩名患者出現(xiàn)肺炎，但對激素治療有反應(yīng)。

帕博利珠單抗在復(fù)發(fā)/難治性霍奇金淋巴瘤患者中也進行了研究。在II期試驗KEYNOTE-087中，報告了整體反應(yīng)率為72%，完全緩解率為28%，中位持續(xù)緩解時間為16.5個月，中位無進展生存率為13.7個月。無論初始治療如何，使用帕博利珠單抗均可實現(xiàn)持久的和深入的緩解，且副作用程度低。

布倫妥昔單抗+免疫治療

一項最近的研究中，研究人員將布倫妥昔單抗和納武利尤單抗聯(lián)合應(yīng)用于無法耐受其他治療或復(fù)發(fā)的患者。患者在治療期間達到的總體反應(yīng)率為85％，完全緩解率為67％。研究還發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合治療后估計3年無進展生存率為77％，而其中的67％患者進一步進行了自體干細胞移植，其3年無進展生存率更高，達到了91％。此外，這種聯(lián)合療法在患者中的耐受性相對良好，僅有18％的患者出現(xiàn)需要使用系統(tǒng)性激素治療的免疫相關(guān)不良事件。

參考文獻：

Ruixin S, Yifan L, Chuanlong W, et al. Expressing IL-15/IL-18 and CXCR2 improve infiltration and survival of EGFRvIII-targeting CAR-T cells in breast cancer[J]. Biochemical Pharmacology, 2023, 212: 115536.