MD，我特么窮成什么樣了，跑你家訛餅吃了，真TM瞧不起人

—羅永浩

老羅某次公司聚餐，選擇在了一家披薩店，上了個沙拉50%的爛菜葉子，然后老羅很生氣地發(fā)了一條博客，店方才知道得罪了大V，緊急托人公關(guān)，并許諾免費送披薩餅，于是有了老羅的上述吐槽。

為何開頭會用老羅的這一樁往事來作為楔子呢？送給一些隨意玩轉(zhuǎn)規(guī)則的企業(yè)，認為人情關(guān)系大于規(guī)則的企業(yè)，即使玩爛了覺得隨意給點好處就能打發(fā)。時代已變，嚴謹認真，公開透明，才能永遠立于不敗之地。為何這么生氣，就是看到某家國內(nèi)吹不下去了，在吹海外公司如何猛，相關(guān)信息披露也鉆空子，不守規(guī)矩。算了，還是言歸正傳，談科學(xué)問題吧。

對于HCC（肝細胞癌）的基礎(chǔ)機制研究及藥物進展，一直有關(guān)注。對已經(jīng)更新的2022版CSCO 原發(fā)性肝癌診療指南，一直未仔細看，趁周末，仔細研讀下，并根據(jù)新版指南展示的藥物競爭格局，淺談肝癌領(lǐng)域研究趨勢及前幾天熱議的恒瑞的雙艾出海的事件。

——22版CSCO肝癌系統(tǒng)治療更新要點——

一、晚期HCC一線治療策略選擇更新要點

肝功能Child-PughA級或較好的B級（≤7分）I級專家推薦：

• 增加“信迪利單抗聯(lián)合貝伐珠單抗生物類似物（1A類證據(jù)）”；

• 增加“度伐利尤單抗聯(lián)合替西木單抗（1A類證據(jù)）”；

• 增加“阿帕替尼聯(lián)合卡瑞利珠單抗（1A類證據(jù)）”；

• 增加“阿可拉定（1B類證據(jù)）”。

  
  

肝功能Child-PughA級或較好的B級（≤7分）II級專家推薦：

• 增加“具有肝癌適應(yīng)癥的現(xiàn)代中藥制劑，如欖香烯注射液/口服液，消癌平（通關(guān)藤）注射液/口服液等（2A類證據(jù)）”；
  

• 增加“度伐利尤單抗（1A類證據(jù)）”；

• 刪除“索拉非尼聯(lián)合奧沙利鉑為主的系統(tǒng)化療（2B類證據(jù)）”。

  
  

肝功能Child-PughA級或較好的B級（≤7分）III級專家推薦：

• 刪除“阿帕替尼聯(lián)合卡瑞利珠單抗（2B類證據(jù)）”；

• 增加“索拉非尼聯(lián)合奧沙利鉑為主的系統(tǒng)化療（2B類證據(jù)）”。

  
  

肝功能Child-PughB級（＞7分）和C級I級專家推薦：

• 增加“阿可拉定（1B類證據(jù)）”；

• 增加“具有肝癌適應(yīng)癥的現(xiàn)代中藥制劑，如欖香烯注射液/口服液，消癌平（通關(guān)藤）注射液/口服液等（2A類證據(jù)）”。

個人解讀：雙達（信迪利單抗聯(lián)合貝伐珠單抗類似物）組合和雙艾（卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼）組合都進入到晚期HCC一線治療隊列。晚期HCC一線的免疫聯(lián)合治療逐步成為新的標(biāo)準(zhǔn)一線方案。未獲批先進指南的現(xiàn)象也可以看出CSCO的魄力，從多納非尼到雙艾，還有就是尚未在國內(nèi)獲批的替西木單抗，增加“度伐利尤單抗聯(lián)合替西木單抗（1A類證據(jù)）”

我們對比下2022版 NCCN指南?，新增度伐利尤單抗（2A類證據(jù)）和帕博利珠單抗（2B類證據(jù)）。優(yōu)先推薦方案毫無疑問還是T+A方案。

2022 ASCO GI大會上公布了D+T方案的陽性研究結(jié)果。應(yīng)該是推薦度伐利尤單抗聯(lián)合替西木單抗，卻為何只推薦度伐利尤單抗單藥，是否是因為替西木單抗尚未獲得FDA批準(zhǔn)，出于臨床不可及的考量只推薦了度伐利尤單抗？

二、晚期HCC二線治療策略選擇更新要點

肝功能Child-PughA級或較好的B級（≤7分）I級專家推薦：

• 增加“帕博利珠單抗（1A類證據(jù)）”；

• 在“PD-1單抗中”刪除“納武利尤單抗、帕博利珠單抗”，增加“替雷利珠單抗”并對文字表述進行調(diào)整。

  
  

肝功能Child-PughA級或較好的B級（≤7分）II級專家推薦：

• 卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼證據(jù)級別由“2B類證據(jù)”調(diào)整為“2A類證據(jù)”；

• 刪除“索拉非尼（既往未使用過）（2B類證據(jù)）”；

• 增加“具有肝癌適應(yīng)癥的現(xiàn)代中藥制劑，如欖香烯注射液/口服液，消癌平（通關(guān)藤）注射液/口服液等（2A類證據(jù)）”。

  
  

肝功能Child-PughB級（＞7分）和C級I級專家推薦：

• 增加具有肝癌適應(yīng)癥的現(xiàn)代中藥制劑的具體名稱“如欖香烯注射液/口服液，消癌平（通關(guān)藤）注射液/口服液等（2A類證據(jù)）”

個人解讀：從更新后的CSCO肝癌指南來看，患者的二線治療可選擇I級專家推薦的瑞戈非尼、PD-1單抗（帕博利珠單抗、替雷利珠單抗和卡瑞利珠單抗等）、阿帕替尼作為首選方案，其次就是II級的聯(lián)合化療以及III級雙免疫治療。

——內(nèi)卷加劇，出海熱潮不斷——

對于當(dāng)下生物醫(yī)藥領(lǐng)域的研發(fā)內(nèi)卷和競爭白熱化的態(tài)勢，在創(chuàng)新藥支付體系尚未完全改善之前，出海成為一種很好的選擇。但從信達到君實和和黃的接連受挫，足見當(dāng)下的出海之路還是比較艱難的。但也可以看到是存在進步的。信達的由于只有PFS和一些硬傷，我們不再回顧。僅拿近期的君實和和黃的為例。

• 5月2日，和黃醫(yī)藥宣布，美國FDA已就索凡替尼用于治療胰腺和非胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的新藥上市申請發(fā)出完整回復(fù)函。FDA認為當(dāng)前基于兩項成功的中國 III 期研究以及一項美國橋接研究的數(shù)據(jù)包尚不足以支持藥品現(xiàn)時于美國獲批。該完整回復(fù)函中表明，需要納入更多代表美國患者人群的國際多中心臨床試驗（MRCT）來支持美國獲批。

• 5月2日，君實生物宣布，美國FDA寄發(fā)了一封關(guān)于PD-1特瑞普利單抗聯(lián)合吉西他濱╱順鉑作為晚期復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者的一線治療和單藥用于復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌含鉑治療后的二線及以上治療的生物制品許可申請（BLA）的完整回復(fù)信?；貜?fù)信要求進行一項質(zhì)控流程變更。君實計劃與FDA直接會面，并預(yù)計于2022年仲夏之前重新提交該BLA?；匦胖刑岬?，待完成的現(xiàn)場核查因新型冠狀病毒肺炎疫情相關(guān)的旅行限制而受阻。具體現(xiàn)場核查時間將另行通知。
  

和黃的可惜

而此次和黃醫(yī)藥也很有代表性，已經(jīng)在中國有兩項?III 期研究（?SANET-ep 和 SANET-p 研究）是成功了的，而且也做了美國的橋接研究，并且獲得了FDA的快速審批通道，也拿到了孤兒藥的資格，這些殊榮的獲得，原本應(yīng)該是板上釘釘?shù)氖虑?。我本人不大認為這是政治因素的影響，對于FDA的做事風(fēng)格，還是比較敬佩的。從和黃公布的信息來看，被要求補做美國患者人群的國際多中心臨床試驗（MRCT）來支持證據(jù)，那就極有可能美國橋接試驗數(shù)據(jù)的人群選擇或者取得的數(shù)據(jù)結(jié)果，不足令人信服。那如若做國際多中心試驗，對于原本想以小適應(yīng)癥為快速突破口，在美快速上市的機會消失，那還會再花費時間和金錢去補做大三期嗎？

君實的可惜

君實收到的回復(fù)則更令人惋惜：待完成的現(xiàn)場核查因新型冠狀病毒肺炎疫情相關(guān)的旅行限制而受阻。具體現(xiàn)場核查時間將另行通知。

也就是因為疫情的影響，美國FDA相關(guān)人員無法到達現(xiàn)場進行質(zhì)控流程變更的考察，時間暫定，對于以鼻咽癌這個小適應(yīng)癥，快速申請上市的契機也喪失掉了。且君實近期發(fā)布的公告，一季度PD-1的銷量慘不忍睹，出海又蒙上陰影，著實是禍不單行。

隨著中國近年來對于美國FDA擔(dān)任過職務(wù)人員的吸引力的增強，以及中國企業(yè)與國外MNC的合作，對于如何有效選擇合適的小適應(yīng)癥，摸準(zhǔn)玩法中可以選擇的快速渠道，如在國內(nèi)完成II期/III期研究，在美國以橋接試驗為跳板，從面子和里子上盡可能滿足ICH規(guī)則。但這種玩法，必須建立在國內(nèi)數(shù)據(jù)足夠能打，經(jīng)得起現(xiàn)場檢驗，美國橋接試驗的人群選擇，具有代表性，不是具有偏倚性的，否則，國際多中心III期試驗是必須做的。我不認為相對客觀的醫(yī)學(xué)試驗，會摻雜太多政治因素，反倒是你去將這些事情往政治上牽扯，從長遠角度來說，更不利于國際接軌和醫(yī)藥行業(yè)的健康長足發(fā)展。正如，基于FDA在阿爾茨海默癥領(lǐng)域批準(zhǔn)新藥上市引起的眾多FDA官員的辭職，說明還是有非常多的堅守行業(yè)初衷的專家在主導(dǎo)FDA之后的審慎工作。那CDE年前的指導(dǎo)原則也是一脈相承的。規(guī)規(guī)矩矩，嚴謹認真落實醫(yī)藥行業(yè)存在的初衷，治病救人，符合倫理，方是正道。

——恒瑞雙艾肝癌適應(yīng)癥出海？——

在以上的背景介紹以后，我們再看最近FDA的重量級專家的表述：

• 華盛頓特區(qū)的非營利性組織“患者負擔(dān)得起的藥物”(Patients for Affordable drug)主席David Mitchell表示，制藥公司沒有按預(yù)期使用這項路徑，反而有太多的企業(yè)設(shè)法找到這里面的漏洞然后加以利用。David Mitchell是FDA審查抗腫瘤藥物的獨立委員會的消費者代表。

對于慣常使用合適的適應(yīng)癥快速獲批上市的一眾企業(yè)又當(dāng)頭棒喝。在愈加嚴格和完善的體系建設(shè)之后，出海將更加考驗試驗設(shè)計的合理性。

恒瑞鑒于卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼一線治療晚期肝細胞癌的開放標(biāo)簽試驗，對照組采用的是索拉非尼，達到了PFS和OS主要終點，上市申請在獲得NMPA受理之際，計劃向FDA遞交新藥上市的溝通交流申請?；仡櫹?022版NCCN肝癌指南推薦的一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案只是T+A一種，肝癌的異質(zhì)性還是非常強的，不同國家和地區(qū)的致病因素及患者情況千差萬別，出海的成功性著實令人心虛。

相關(guān)的爭論網(wǎng)絡(luò)上已經(jīng)很多了，我們還是擱置爭議，努力避免投機取巧的考量吧。