? ? ? ? 今天介紹的是博爾納病毒(Borna Disease Virus)。

簡介

? ? ? ? 博爾納病毒1和2（BoDV-1和BoDV-2，下文只稱呼為博爾納病毒）是哺乳動物1型經(jīng)典博爾納病毒(Mammalian Orthobornavirus 1)的成員，并在哺乳動物中引起博爾納病(Borna Disease)。博爾納病毒是有包膜的球形RNA病毒，直徑從70到130 nm。病毒的反義RNA被核衣殼N保護(hù)，只有RNA聚合酶L可以使核衣殼N脫離反義RNA。

? ? ? ? 博爾納病毒是一種致病機(jī)制模糊而詭異的病毒，它會感染哺乳動物和鳥類，讓馬匹瘋狂發(fā)作。感染了該病毒的馬匹不是把腦袋撞得粉碎而自盡，就是不吃不喝直到生命結(jié)束——俗稱瘋馬病。甚至有科學(xué)家聲稱，博爾納病毒會改變?nèi)祟惖男袨椋菍?dǎo)致精神分裂癥和雙相情感障礙的罪魁禍?zhǔn)?，雖然也有科學(xué)家認(rèn)為它們之間存在聯(lián)系的證據(jù)不足?，F(xiàn)在已經(jīng)弄清楚的是，這種病毒與地球上每個人都有親密關(guān)系。

? ? ? ? 博爾納病毒最早見于19世紀(jì)的德國，是一種在戰(zhàn)馬中流行的伴有神經(jīng)精神癥狀的腦膜炎，致死率較高，這種疾病首次在德國薩克森州博爾納鎮(zhèn)暴發(fā)，后以該鎮(zhèn)名字來命名。

? ? ? ? 博爾納病毒的地理學(xué)分布比較廣泛，在德國、瑞士、澳大利亞、美國、日本、伊朗、以色列、土耳其和英國均有報道。

? ? ? ? 博爾納病毒具有嚴(yán)格的嗜神經(jīng)性，在感染細(xì)胞內(nèi)呈低產(chǎn)量非溶細(xì)胞性復(fù)制。它所引起的博爾納?。˙orna disease，BD）是一種以行為異常、腦實質(zhì)和腦膜的炎性細(xì)胞浸潤以及疾病特異性的抗原在邊緣系統(tǒng)神經(jīng)元中積聚為特征的主要由免疫介導(dǎo)的神經(jīng)綜合征。

? ? ? ? 這種病毒傳染范圍包括人類在內(nèi)的哺乳動物和鳥類，由于它僅通過神經(jīng)細(xì)胞進(jìn)行傳染，因此它被科學(xué)家們視為是一種奇特的病毒，它將在宿主體大腦中建立持續(xù)性感染，病毒將在感染的細(xì)胞核內(nèi)發(fā)育。

? ? ? ? 博爾納病毒自然感染主要發(fā)生在馬和羊，但也有報道其自然感染在美洲駝、貓、猞猁、狐貍、駝鳥、野鳥和牛中發(fā)生。實驗中，博爾納病毒可感染從鳥類到非人靈長類的一個廣泛的動物種屬，因而推斷它可能感染包括人類在內(nèi)的所有溫血動物。

基因組

? ? ? ? BoDV-1 / 2具有任何單反義RNA病毒成員最小的基因組（8.9KB），并且在該家族內(nèi)在宿主細(xì)胞核內(nèi)復(fù)制的能力方面是獨一無二的。第二個在細(xì)胞核內(nèi)復(fù)制的反義RNA病毒是正粘病毒（Orthomyxoviridae）——包括流感病毒（Influenzavirus）、夸蘭扎病毒（Quaranjavirus）、索戈托病毒（Thogotovirus）。

? ? ? ?BoDV-1于1970年代從一匹患病的馬中分離出來，但病毒顆粒難以鑒定。盡管如此，該病毒的基因組已被鑒定，它是線性單反義RNA病毒（Mononegavirales）。

? ? ? ?BoDV-1基因組編碼的幾種蛋白質(zhì)已被鑒定。 糖蛋白G對于病毒進(jìn)入宿主細(xì)胞很重要。

? ? ? ?有人提出p10或X蛋白在病毒RNA合成或核糖核蛋白轉(zhuǎn)運中起作用。

? ? ? ?BoDV-1的P40核蛋白具有多螺旋結(jié)構(gòu)，可分為兩個亞結(jié)構(gòu)域，每個亞結(jié)構(gòu)域均具有α-束拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)。核蛋白組裝成平面同四聚體，RNA基因組包裹在四聚體的外部，或者可能適合四聚體的帶電中央通道。

? ? ? P24（磷蛋白24）是RNA聚合酶轉(zhuǎn)錄和復(fù)制復(fù)合體的重要組成部分。 P24由開放閱讀框II（ORF-II）編碼，并在人類中引發(fā)高突變率。它直接結(jié)合多功能蛋白兩性蛋白-HMGB1，并可能通過干擾HMGB1而對細(xì)胞功能造成有害影響。馬和人的P24沒有物種特異性氨基酸殘基，表明這兩種病毒是相關(guān)的。已經(jīng)描述了免疫系統(tǒng)與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的許多相互作用。情緒和精神疾病，例如嚴(yán)重的抑郁癥和精神分裂癥，都是臨床癥狀，癥狀敏銳度，臨床過程和治療反應(yīng)方面的異質(zhì)性疾病。在患有這種疾病的精神病患者的外周血單核細(xì)胞（PBMC）中已檢測到BoDV-1 p24 RNA。一些研究發(fā)現(xiàn)情緒障礙和精神分裂癥患者的博爾納病毒p24 RNA患病率有顯著差異，而另一些研究則沒有發(fā)現(xiàn)患者和對照組之間的差異。因此，關(guān)于博爾納病毒在精神疾病中的作用的爭論仍然存在。

病毒的復(fù)制（在細(xì)胞核中）

1.病毒GP糖蛋白與宿主受體的連接介導(dǎo)網(wǎng)格蛋白介導(dǎo)的病毒內(nèi)吞作用進(jìn)入宿主細(xì)胞

2.病毒膜與囊膜融合； 核糖核衣殼被釋放并遷移到細(xì)胞核。

3.依序轉(zhuǎn)錄，病毒mRNA被聚合酶封閉在細(xì)胞質(zhì)中并被聚腺苷酸化。 M，G和L蛋白是通過可變剪接產(chǎn)生的。

4.當(dāng)存在足夠的核蛋白以包裹新合成的反基因組和基因組時，復(fù)制可能開始。

5.新合成的核糖核衣殼通過核孔出口從核中排出。

6.細(xì)胞質(zhì)的核糖衣殼與細(xì)胞膜下的基質(zhì)蛋白結(jié)合，誘導(dǎo)顆粒出芽。

7.釋放新病毒粒子。

博爾納病毒病

? ? ? ?博爾納病毒屬于哺乳動物經(jīng)典博爾納病毒1型(Mammalian Orthobornavirus 1)，斑松鼠博爾納病毒1型(Variegated squirrel bornavirus 1/VSBV-1)屬于哺乳動物經(jīng)典博爾納病毒2型(Mammalian Orthobornavirus 2)。在2011年至2013年之間，三只德國斑松鼠繁殖者的腦炎具有相似的臨床癥狀，并在臨床癥狀發(fā)作后2至4個月死亡。研究人員報告說，基因組分析發(fā)現(xiàn)這三名男子接觸的松鼠和大腦組織中發(fā)現(xiàn)了一種以前未知的經(jīng)典博爾納病毒，這是他們死亡的“可能病原體”。在此之前，人們并不認(rèn)為博爾納病毒是造成人類疾病的原因。不僅在德國，而且在荷蘭，也證實了更多的來自被VSBV-1感染的松鼠。沒有VSBV-1陽性松鼠顯示出感染的臨床征象。由于已經(jīng)在感染BoDV-1的動物（如恒河猴，樹鼩和大鼠）中研究了行為疾病，因此也假設(shè)BoDV-1與人類精神?。ㄈ缇穹至寻Y和情感性精神?。┯嘘P(guān)。與對照組相比，在一些樣本量大的研究中，住院的精神病患者中BoDV-1抗體的存在增加與精神病患者中較高的血清陽性率相關(guān)。

第一個內(nèi)源性非逆轉(zhuǎn)錄病毒

? ? ? ? 與BoDV-1核蛋白基因同源的內(nèi)源性病毒元件已顯示存在于幾種哺乳動物物種的基因組中，包括人類和非人類靈長類。

? ? ? ? 人體內(nèi)含有三個內(nèi)源性博爾納病毒：EBLN-1（人10號染色體短臂12.31）、EBLN-2（人3號染色體短臂13）與EBLN-3P（人9號染色體短臂13.2）（畫外音：全都不在短臂而不在長臂上。）

? ? ? ? 內(nèi)源性博爾納病毒證明：除逆轉(zhuǎn)錄病毒外，反義RNA病毒也可以整合到宿主DNA上，證明反義RNA病毒是所有DNA生物的祖先。

RNA編輯

? ? ? ? 博爾納病毒具有編輯正義RNA的能力。如圖所示，博爾納病毒通過對正義RNA的編輯，可以產(chǎn)生比開放閱讀框數(shù)更多的正義RNA。

? ? ? ? 博爾納病毒的RNA編輯稱為選擇性剪切(Alternative Splicing)。選擇性剪接發(fā)生在幾個剪接供體和合格或兼性受體，這導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄本除未剪切版本外，還擁有不同的剪接結(jié)果。選擇性剪接由細(xì)胞蛋白調(diào)控，它們局部調(diào)節(jié)剪接因子U1和U2的活性。

? ? ? ? 相比博爾納病毒，可以進(jìn)行RNA編輯的正義RNA病毒只有尼多病毒(Nidovirus)——包括動脈炎病毒(Arterivirus)、冠狀病毒(Coronavirus)、環(huán)曲病毒(Torivirus)與白鳊魚病毒(Bafinivirus)，但是她們的RNA編輯機(jī)制與反義RNA病毒不同。

? ? ? ?以冠狀病毒為代表的尼多病毒(Nidovirus)，通過正義RNA上的多個TRS結(jié)構(gòu)，完成RNA編輯。RNA聚合酶以正義RNA為模板，合成反義RNA，當(dāng)合成至body TRS結(jié)構(gòu)時，反義RNA有一定概率跳躍至leader TRS結(jié)構(gòu)，繼續(xù)合成反義RNA，直至該反義RNA合成結(jié)束。

? ? ? ? 選擇性剪切在少數(shù)反義RNA病毒、逆轉(zhuǎn)錄病毒、擬逆轉(zhuǎn)錄病毒、單鏈DNA病毒、雙鏈DNA病毒與真核細(xì)胞內(nèi)很常見。

? ? ? ?雖然反義RNA病毒是所有DNA生物的祖先，但是，反義RNA病毒多是與人類疾病相關(guān)的，而且最致命的病毒一般也是這個種族的：麻疹、腮腺炎、狂犬病、埃博拉出血熱、馬爾堡出血熱、流感、拉沙熱等等都是這個家族的。