神經(jīng)退行性疾病的患病風(fēng)險隨著年齡的增長而增加。其中，阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s Disease，AD）是一種主要發(fā)生于老年人的神經(jīng)退行性疾病，其病因和發(fā)病機制尚不明確，該病是癡呆的最常見病因。AD患者的一個重要特征就是大腦γ波放電頻率出現(xiàn)混亂。近年來有研究指出通過40Hz的感官刺激（聲音、可見光等）可以改善AD患者大腦γ波的不正?；顒樱瑥亩纳苹颊叩呐R床癥狀。

來自麻省理工學(xué)院（MIT）大腦與認(rèn)知科學(xué)系蔡立慧教授的團隊研究發(fā)現(xiàn)，40Hz的光刺激可以急劇減少小鼠大腦里的β淀粉樣蛋白。雖然麻省理工大學(xué)團隊并不是第一個證明γ頻率觸覺刺激可以影響大腦活動和改善運動功能，但他們團隊是第一個證明這種刺激還可以降低阿爾茨海默氏癥標(biāo)志性蛋白質(zhì)磷酸化 tau 的水平，防止神經(jīng)元死亡或失去其突觸回路連接，并減少神經(jīng) DNA 損傷。

2016年12月，蔡立慧教授團隊在Nature上發(fā)表了題為：Gamma frequency entrainment attenuates amyloid load and modifies microglia 的研究論文，揭示了“40Hz光刺激”能夠刺激阿爾茲海默癥小鼠的γ腦電波頻率發(fā)生，減少大腦中的β淀粉樣蛋白，改善小膠質(zhì)細(xì)胞的功能。

2019年3月，蔡立慧教授團隊在Cell上發(fā)表Multi-sensory Gamma Stimulation Ameliorates Alzheimer’s-Associated Pathology and Improves Cognition 的研究論文。研究發(fā)現(xiàn)， 40Hz的光刺激與聲音刺激可以減少β淀粉樣蛋白以及Tau蛋白的堆積，有效地改善阿爾茲海默病小鼠的認(rèn)知能力。

2019年5月，蔡立慧教授團隊在Neuron上發(fā)表的Gamma Entrainment Binds Higher-Order Brain Regions and Offers Neuroprotection 研究顯示，讓阿爾茨海默病小鼠長時間暴露在40Hz光刺激下，神經(jīng)細(xì)胞和突觸的功能不僅得到了有效改善，而且對神經(jīng)小膠質(zhì)細(xì)胞的“免疫吞噬”功能有顯著促進(jìn)作用，從而提升小鼠的認(rèn)知能力。

以上研究都提示40Hz的感官刺激也許是AD的潛在治療手段。雖然，在不久前一項來自美國紐約大學(xué)的研究提出40Hz的光刺激來誘發(fā)大腦γ波并不是減少AD病理表現(xiàn)的可能機制。

詳情請見：

Nat Neurosci：40Hz光刺激治療阿爾茲海默癥的神奇作用被質(zhì)疑，有效還是無效？

但是，蔡立慧教授團隊近期最新的研究發(fā)現(xiàn)40Hz的震動刺激將作為第三種感官模式，可以用它來增加阿爾茨海默病大腦中的γ波活動。

近期，麻省理工大學(xué)蔡立慧（Li-Huei Tsai）教授團隊在Frontiers in Aging Neuroscience上發(fā)表了題為Vibrotactile stimulation at gamma frequency mitigates pathology related to neurodegeneration and improves motor function的文章。此團隊研究發(fā)現(xiàn)40Hz的全身振動觸覺刺激會促進(jìn)阿爾茨海默病神經(jīng)變性模型小鼠初級軀體感覺皮層(primary somatosensory cortex，SSp)和初級運動皮層(primary motor cortex，MOp)的神經(jīng)活動增加，并且在數(shù)周后小鼠的運動表現(xiàn)得到改善。

這項新研究測試了在兩種常用的阿爾茨海默病神經(jīng)變性小鼠模型（Tau P301S小鼠，再現(xiàn)了阿爾茨海默病的tau病理）和CK-p25小鼠（再現(xiàn)了人類疾病中出現(xiàn)的突觸丟失和DNA損傷）中，全身40Hz觸覺刺激是否對大腦生理結(jié)構(gòu)和動作表現(xiàn)產(chǎn)生了有益的影響。該團隊將其分析集中在大腦的兩個區(qū)域：初級軀體感覺皮層（SSp）和初級運動皮層（MOp）。為了產(chǎn)生振動刺激，研究人員把小鼠籠子放在播放40Hz聲音的揚聲器上，這使籠子振動（圖1）。

圖1. 全身振動觸覺刺激系統(tǒng)的示意圖

一、40hz振動觸覺刺激可誘導(dǎo)初級軀體感覺皮層（SSp）和初級運動皮層（MOp）的神經(jīng)活動

為了確定40hz全身振動的觸覺刺激是否可以誘導(dǎo)SSp和MOp的神經(jīng)活動，研究團隊使用振動觸覺刺激系統(tǒng)將4個月大的C57BL/6 J小鼠分別在40hz振動和無振動的情況下刺激1小時，并對c-Fos(一種廣泛使用的神經(jīng)活動分子標(biāo)記物)進(jìn)行免疫染色（圖2）。

圖2. c-Fos免疫染色

研究發(fā)現(xiàn)，暴露于40 Hz振動觸覺刺激的小鼠顯示出SSp中c-Fos陽性細(xì)胞數(shù)量增加(增加約2.1倍)和MOp中c- Fos陽性細(xì)胞數(shù)量顯著增加(增加約3.3倍)（圖3）。這些發(fā)現(xiàn)表明，使用全身振動的40hz觸覺刺激可以誘導(dǎo)SSp和MOp的神經(jīng)活動。

圖3. SSp和MOp中c-Fos陽性細(xì)胞數(shù)

二、40?Hz振動觸覺刺激減少Tau P301S和CK-p25小鼠的SSp和MOp中的多種病理表現(xiàn)

為了研究40 Hz振動觸覺刺激對SSp和MOp中神經(jīng)退行性疾病相關(guān)病理的影響，研究團隊使用了兩種不同的神經(jīng)退行性小鼠模型，Tau P301S和CK-p25小鼠。

首先，研究團隊對9個月大的Tau P301S小鼠進(jìn)行21天的40 Hz振動觸覺刺激和1小時/天的無刺激。研究發(fā)現(xiàn)，與沒有刺激的對照組相比，暴露于40hz振動觸覺刺激小鼠顯示磷酸化的tau S396, pTau (S396)減少。通過神經(jīng)元標(biāo)記物NeuN的免疫染色評估，SSp和MOp的神經(jīng)退行性變性也有所減少。這些結(jié)果表明，40 Hz振動觸覺刺激可以改善tau P301S小鼠tau病理模型的SSp和MOp中磷酸化tau的積累和神經(jīng)元退行性改變（圖4）。

圖4. 磷酸化的tau S396, pTau (S396)以及神經(jīng)元標(biāo)記物NeuN在模型小鼠中的變化

接下來，研究團隊將6月齡CK-p25小鼠暴露于40 Hz振動觸覺刺激或無刺激6周。結(jié)果顯示，40 Hz振動觸覺刺激可以保護(hù)CK-p25神經(jīng)退行性變小鼠模型的SSp和MOp突觸蛋白，減少DNA損傷（圖5）。

圖5. 40hz振動觸覺刺激可保留CK-p25小鼠SSp和MOp的突觸蛋白，減少DNA損傷

三、40 Hz振動觸覺刺激可改善Tau P301S和CK-p25小鼠的運動表現(xiàn)

研究團隊對兩種小鼠模型進(jìn)行了兩項運動表現(xiàn)測試——轉(zhuǎn)棒測試（the rotarod test）和網(wǎng)格懸掛測試（the grid-hang test）。經(jīng)過17天的40Hz振動觸覺干預(yù)后， 9個月大的Tau P301S小鼠在三次試驗中與沒有干預(yù)的對照組相比，從轉(zhuǎn)棒上墜落的潛伏期顯著增加。

經(jīng)過21天的40 Hz振動觸覺干預(yù)后， Tau P301S小鼠在網(wǎng)格懸掛測試中也表現(xiàn)更好，與沒有干預(yù)的對照組相比，在倒立網(wǎng)格上懸掛的時間明顯更長。40hz振動觸覺刺激也促進(jìn)了6個月大的CK-p25小鼠運動功能的改善，盡管改善程度沒有Tau P301S小鼠顯著。

這些數(shù)據(jù)表明，40hz振動觸覺刺激可以改善神經(jīng)退行性變模型小鼠的運動表現(xiàn)（圖6）。

圖6. 40 Hz振動觸覺刺激可改善Tau P301S和CK-p25小鼠的運動表現(xiàn)

總結(jié)與展望

此研究表明，采用全身振動的40hz觸覺刺激有效地誘導(dǎo)了SSp和MOp的神經(jīng)活動，并且長時間的干預(yù)對神經(jīng)退行性變性小鼠模型中這些腦區(qū)的病理特征有顯著影響，并且也能夠改善其運動表現(xiàn)。

此研究證明了使用非侵入性感覺刺激作為一種新的治療策略來改善神經(jīng)退行性疾病的病理和改善行為表現(xiàn)的可能性。但是，在臨床上的具體運用結(jié)果會是怎樣的？還讓我們拭目以待。

參考文獻(xiàn)

1. Iaccarino HF, Singer AC, Martorell AJ, Rudenko A, Gao F, Gillingham TZ, Mathys H, Seo J, Kritskiy O, Abdurrob F, Adaikkan C, Canter RG, Rueda R, Brown EN, Boyden ES, Tsai LH. Gamma frequency entrainment attenuates amyloid load and modifies microglia. Nature. 2016 Dec 7;540(7632):230-235.

2. Martorell AJ, Paulson AL, Suk HJ, Abdurrob F, Drummond GT, Guan W, Young JZ, Kim DN, Kritskiy O, Barker SJ, Mangena V, Prince SM, Brown EN, Chung K, Boyden ES, Singer AC, Tsai LH. Multi-sensory Gamma Stimulation Ameliorates Alzheimer's-Associated Pathology and Improves Cognition. Cell. 2019 Apr 4;177(2):256-271.e22.

3. Adaikkan C, Middleton SJ, Marco A, Pao PC, Mathys H, Kim DN, Gao F, Young JZ, Suk HJ, Boyden ES, McHugh TJ, Tsai LH. Gamma Entrainment Binds Higher-Order Brain Regions and Offers Neuroprotection. Neuron. 2019 Jun 5;102(5):929-943.e8.

4. Soula M, Martín-ávila A, Zhang Y, Dhingra A, Nitzan N, Sadowski MJ, Gan WB, Buzsáki G. Forty-hertz light stimulation does not entrain native gamma oscillations in Alzheimer's disease model mice. Nat Neurosci. 2023 Mar 6.

5. Suk HJ, Buie N, Xu G, Banerjee A, Boyden ES, Tsai LH. Vibrotactile stimulation at gamma frequency mitigates pathology related to neurodegeneration and improves motor function. Front Aging Neurosci. 2023;15.

編譯作者：Leo（brainnews創(chuàng)作團隊）

校審：Simon（brainnews編輯部）

標(biāo)簽：