最新臨床：62名兒童的“排異反應(yīng)”因為干細(xì)胞藥物獲得緩解
專家審核：江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院 李晶 教授
近日，西班牙的研究團(tuán)隊在《Stem Cells Translational Medicine》雜志發(fā)表了他們的最新研究成果[1]，該研究是一項多中心同情給藥臨床試驗，對62名類固醇耐藥的移植物抗宿主?。℅VHD）兒童使用間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）治療，結(jié)果表明，MSCs治療是治療難治性GVHD的安全且有效的手段，可使得相當(dāng)大比例的患者病情得到緩解。
針對GVHD的間充質(zhì)干細(xì)胞藥物
目前，全球有多款針對移植物抗宿主病的干細(xì)胞藥物正在研發(fā)當(dāng)中，并且針對這一適應(yīng)癥的間充質(zhì)干細(xì)胞藥物已經(jīng)分別于2015年和2012年在日本和加拿大獲批上市。在我們國家，間充質(zhì)干細(xì)胞寫入2021“慢性GVHD”專家共識當(dāng)中，此項專家共識中，針對cGVHD的預(yù)防，MSC的應(yīng)用占據(jù)重要位置。
異基因造血干細(xì)胞移植(HSCT)目前是治療各種血液系統(tǒng)疾病的有效手段，盡管移植前進(jìn)行了周密的配型，但移植物抗宿主病(GVHD)的發(fā)生與發(fā)展經(jīng)常阻礙HSCT的成功，成為其一大嚴(yán)重并發(fā)癥。
據(jù)統(tǒng)計[2]，在接受HSCT的患者中，大約50%的患者發(fā)生GVHD。然而，只有30%-50%的患者對類固醇的一線治療有反應(yīng)，其他二線治療手段目前還未被大家普遍認(rèn)可。因此，對于那些對類固醇等免疫抑制劑治療無效的GVHD患者，必須探尋更有效和更安全的治療方案。
近年來，間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）逐漸被引入GVHD的治療中，MSCs是一類多能干細(xì)胞，具有廣泛的免疫調(diào)節(jié)特性，例如可抑制T細(xì)胞和B細(xì)胞的激活，增加調(diào)節(jié)性T細(xì)胞數(shù)量并誘導(dǎo)抗炎細(xì)胞因子的釋放等。此外，MSCs的免疫原性低，同種異體使用時無需配型[1]。因此，MSCs很適合用于調(diào)節(jié)GVHD患者體內(nèi)過激的免疫反應(yīng)。
臨床證實(shí)：間充質(zhì)干細(xì)胞使病情顯著緩解
該研究從2008年持續(xù)到2018年，在西班牙的多中心同時開展，對62名類固醇耐藥的GVHD患者（急性GVHD46名，慢性GVHD16名），其中45名男性（7名兒童）和17名女性（2名兒童）接受了同種異體骨髓和/或脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞移植，細(xì)胞以1 × 10 ^6/kg 的劑量靜脈輸注，每個患者接受了平均4次輸液(范圍：1-12次)。在接受第一次輸注后 4 周評估臨床反應(yīng)并持續(xù)進(jìn)行隨訪觀察。結(jié)果如下：
NO.1|MSCs輸注的安全性和耐受性評估
在成人群體中，有1例在第一次輸液時心臟驟停，經(jīng)心肺復(fù)蘇和靜脈注射腎上腺素后恢復(fù)，沒有后遺癥。這位患者此后又接受了3次MSC治療，沒有任何不良反應(yīng)。其余不良反應(yīng)如暈厥，輸液部位出現(xiàn)硬結(jié)和疼痛以及感染等。所有不良事件均未發(fā)生在兒童群體中。因此，MSCs的輸注總體上是安全耐受的。
NO.2|MSCs輸注后臨床反應(yīng)評估
第一次MSCs輸注后4周時進(jìn)行臨床反應(yīng)評估，結(jié)果顯示，在急性GVHD患者中，總緩解率為58.69% (27/46)，慢性GVHD患者中，總緩解率為62.50%(10/16)。
NO.3|MSCs輸注后生存時間分析
在急性GVHD患者中，完全緩解組的患者在6-8周內(nèi)逐漸停止了原有支持治療。緩解組的中位生存期(608天)高于無緩解組(25天)(P<0.001)。
2年后緩解組的有效率為51.85%(27例患者中仍有14例存活)，無緩解組為0%(20例中0例存活)(P<0.001)。在慢性GVHD患者中，完全緩解組的患者在6個月內(nèi)逐漸停止了原有支持治療。緩解組的中位生存期(1039天)高于無緩解組(127天)(P<0.01)。
2年后緩解組的總生存率為70%(10例患者中仍有7例存活)，無緩解組為16.67%(6例中1例存活)(P=0.008)。此外，通過亞組分析發(fā)現(xiàn)，18歲以下患者在2年時的總生存率（55.55%，9例患者中有5例存活）好于18歲以上的患者(32.07%，53例患者中有17例存活)(P=0.045)。
間充質(zhì)干細(xì)胞治療GVHD未來可期
該項在西班牙進(jìn)行的多中心同情給藥臨床試驗是利用MSCs治療異基因造血干細(xì)胞移植后類固醇耐藥的難治性 GVHD 的最大規(guī)模研究之一，結(jié)果表明，MSCs治療總體耐受性良好，緩解率令人滿意，這與研究團(tuán)隊之前已經(jīng)開展的臨床試驗[4]及薈萃分析[5]結(jié)果相一致。
這些結(jié)果支持使用 MSCs 作為治療難治性 GVHD 的安全和有效的治療手段，從而可使很大比例的患者病情得到緩解，并增加其生存概率。
然而，其中也存在一些問題有待解決，如MSCs治療應(yīng)在疾病進(jìn)展的哪個時期介入，是否需要與常規(guī)藥物治療聯(lián)用等，這些問題的解決需要廣大研究人員的共同努力！間充質(zhì)干細(xì)胞治療前景可期！
參考文獻(xiàn)：
[1] Macías-Sánchez MDM, Morata-Tarifa C, Cuende N, et al. Mesenchymal Stromal Cells for Treating Steroid-Resistant Acute and Chronic Graft Versus Host Disease: A Multicenter Compassionate Use Experience [published online ahead of print, 2022 Mar 28]. Stem Cells Transl Med. 2022;szac003.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35348788/
[2] MacMillan ML, Weisdorf DJ, Wagner JE, et al. Response of 443 patients to steroids as primary therapy for acute graft-versus-host disease: comparison of grading systems. Biol Blood Marrow Transplant. 2002;8(7):387-394.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12171485/
[3] Aggarwal S, Pittenger MF. Human mesenchymal stem cells modulate allogeneic immune cell responses. Blood. 2005;105(4):1815-1822.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15494428/
[4] Jurado M, De La Mata C, Ruiz-García A, et al. Adipose tissue-derived mesenchymal stromal cells as part of therapy for chronic graft-versus-host disease: A phase I/II study. Cytotherapy. 2017;19(8):927-936.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28662983/
[5] Morata-Tarifa C, Macías-Sánchez MDM, Gutiérrez-Pizarraya A, Sanchez-Pernaute R. Mesenchymal stromal cells for the prophylaxis and treatment of graft-versus-host disease-a meta-analysis. Stem Cell Res Ther. 2020;11(1):64. Published 2020 Feb 18.
