撰文：澳大利亞西澳大學(xué) 十四叔

專家審核：江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院 李晶 教授

近年來，治療新冠病毒感染的藥物研發(fā)成為了全球的焦點。新冠病毒顯示出極強的致病潛力，主要針對虛弱個體，并導(dǎo)致致命性肺炎和急性呼吸窘迫綜合征 (ARDS)。目前的研究發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)死亡病例是由于嚴重的新冠病毒肺部感染引起的過度免疫反應(yīng)和細胞因子風(fēng)暴而導(dǎo)致的急性呼吸窘迫綜合征 (ARDS)，而不是病毒直接引起的細胞病變效應(yīng)。在最嚴重的疾病形式中，治療的主要目的應(yīng)該是抑制導(dǎo)致大多數(shù)死亡的不受控制的炎癥/免疫反應(yīng)。

針對這一備受全球矚目的傳染疾病，最新發(fā)表的意見書《Treatment of COVID-19 Pneumonia: the Case for Placenta-derived Cell Therapy》提出，這可以通過使用以抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用而聞名的胎盤來源干細胞的細胞療法來實現(xiàn)治療目的【1】。

重癥 COVID-19 感染的臨床病程

在第一階段，病毒感染通常從上呼吸道開始，引起流感樣癥狀并引發(fā)適應(yīng)性免疫反應(yīng)以控制感染和清除病毒。這一階段使用抗病毒藥物可能有效控制疾病的階段。

如果免疫系統(tǒng)無法在早期階段產(chǎn)生足夠強烈的反應(yīng)來清除病毒，感染就會從上呼吸道感染發(fā)展為肺炎，即肺泡上皮細胞被感染。在肺部，免疫系統(tǒng)的過度反應(yīng)可能會壓倒正在進行的細胞和體液適應(yīng)性反應(yīng)。在 COVID-19 感染的這個階段，單純的抗病毒治療就不太可能起到足夠的治療作用，此時應(yīng)該啟用抗炎/免疫調(diào)節(jié)策略。

胎盤來源細胞，被發(fā)現(xiàn)具有治療新冠感染的潛力

胎盤和胎膜在懷孕期間充當(dāng)母胎之間的免疫屏障功能。在懷孕期間，會發(fā)生從 Th1 細胞因子譜到 Th2 譜的轉(zhuǎn)換，以保護胎兒免受母親的免疫系統(tǒng)影響。胎盤有助于這種母體免疫力的自然進化【2】。

研究發(fā)現(xiàn)，從胎盤組織的不同部分分離的細胞，包括羊膜、蛻膜和臍帶均具有多向分化能力，除此之外最重要的是它們具有免疫調(diào)節(jié)和抗炎特性。

早在一個世紀以前，來自足月胎盤的完整羊膜已被用于治療嚴重的燒傷，后來又用于治療角膜傷口，并因其強大的組織修復(fù)能力且不發(fā)生排斥反應(yīng)而聞名【3】。在最近發(fā)表的一篇文章中發(fā)現(xiàn)，通過在博來霉素誘導(dǎo)的小鼠模型氣管內(nèi)注射人羊膜來源的間充質(zhì)干細胞（MSC），觀察到肺纖維化程度顯著減少【4】。

在這篇最新發(fā)表的研究中，研究者探討了來源胎盤母側(cè)的蛻膜基質(zhì)細胞 (DSC) 和羊膜上皮細胞 (AEC)的治療作用。這兩種細胞均已被證明具有多效性免疫調(diào)節(jié)作用，是由抑制不同細胞功能的復(fù)雜機制介導(dǎo)先天免疫和適應(yīng)性免疫的細胞亞群。

DSC具有抑制 NK 細胞增殖并促進其分化的能力，而AECs可以抑制 T 細胞的增殖、炎性細胞因子的產(chǎn)生和分化。DSC 和 AECs也有共同的特征：兩種細胞類型都通過 PGE2、TGF-β 和 IDO 刺激 Treg 細胞的產(chǎn)生，并抑制活化的 PBMC 的增殖，同時還具有阻斷單核細胞向樹突細胞成熟的能力（如圖2）。

胎盤來源細胞的臨床研究成果案例

研究者認為，基于DSC和AEC的免疫調(diào)節(jié)特性，使胎盤來源的細胞成為治療 COVID19 肺炎的有利選項。這兩種細胞相較于其他來源MSC具有以下特性：

①　人胎盤和胎膜細胞可常年獲得；

②　由于它們是從分娩后丟棄的組織中獲得的，因此較少存在倫理問題；

③　與骨髓或脂肪間充質(zhì)干細胞不同，提取不需要侵入性操作；

④　可以從單個胎盤中獲得大量細胞并儲存起來用于重復(fù)或多次治療；

⑤　在全身注射后遷移到肺部；

⑥　具有低免疫原性特征，保護它們免受快速免疫破壞并抑制免疫的局部激活；

這幾年，基于胎盤來源細胞的臨床研究案例逐漸被報道。例如，Karolinska Institute研究所的臨床試驗報道了通過靜脈注射蛻膜基質(zhì)細胞 (DSC) 成功治療免疫介導(dǎo)的炎癥性疾?。ㄈ鏕VHD)）。在該臨床試驗中成功實現(xiàn)了對細胞因子風(fēng)暴的控制和對組織再生的刺激【5】。

值得注意的是，最近的研究中，在 COVID-19 感染致急性呼吸窘迫綜合征（ARDS） 的背景下，體內(nèi)細胞追蹤顯示 DSC 遷移到肺部并在此停留至少 48 小時，此過程中DSC可以維持肺泡上皮細胞的保護和恢復(fù)功能，逆轉(zhuǎn)纖維化并改善肺部功能。在同一組的一份病例報告中，一名膿毒癥誘發(fā)的 ARDS 的患者接受了 DSCs 治療后，治療效果反應(yīng)驚人且快速，該患者四天內(nèi)可停止吸氧輔助治療，并在幾小時內(nèi)即出現(xiàn)炎癥指標下降。

同時，大量臨床試驗研究證實 AEC在肺纖維化小鼠模型和支氣管肺發(fā)育不良臨床模型中均有治療作用。最近對來自澳大利亞的 7 名早產(chǎn)兒進行的首次人體 1 期試驗，證明了系統(tǒng)性 AEC 給藥的安全性，并且已經(jīng)制定并發(fā)布了進一步研究的方案【6】。

結(jié)論：

針對新冠病毒的治療仍然是科學(xué)探索的熱門話題。來自胎盤和/或胎膜的細胞，特別是羊膜上皮細胞 (AEC) 和蛻膜基質(zhì)細胞 (DSC)，具有強大的抗炎和免疫調(diào)節(jié)特性，因此有望成為治療新冠病毒感染的強有力的候選藥物。這篇新研究倡導(dǎo)了啟用全身給藥 DSC 或 AEC 的細胞治療策略，開展應(yīng)對嚴重 COVID-19 感染的臨床試驗。隨著臨床研究的開展，相信未來會出現(xiàn)更多行之有效的應(yīng)對新冠感染的策略。

參考文獻：

1. Berishvili E, Kaiser L, Cohen M, et al. Treatment of COVID-19 pneumonia: the case for placenta-derived cell therapy[J]. Stem cell reviews and reports, 2021, 17: 63-70.

2. Saito, S., Nakashima, A., Shima, T., & Ito, M. (2010). Th1/Th2/Th17 and regulatory T-cell paradigm in pregnancy. AmericanJournal of Reproductive Immunology, 63, 601–610.

3. Fairbairn, N. G., Randolph, M. A., & Redmond, R. W. (2014). The clinical applications of human amnion in plastic surgery. Journal of Plastic, Reconstructive & Aesthetic Surgery, 67, 662–675.

4. Cargnoni, A., Romele, P., Bonassi Signoroni, P., Farigu, S., Magatti, M., Vertua, E., Toschi, I., Cesari, V., Silini, A. R., Stefani, F. R., & Parolini, O. (2020). Amniotic MSCs reduce pulmonary fibrosis by hampering lung B-cell recruitment, retention, and maturation. Stem Cells Translational Medicine.

5. Ringden, O., Baygan, A., Remberger, M., Gustafsson, B.,Winiarski, J., Khoein, B., Moll, G., Klingspor, L., Westgren, M.,& Sadeghi, B. (2018). Placenta-derived Decidua Stromal Cells for treatment of severe acute graft-versus-host disease. Stem Cells Translational Medicine, 7, 325–331.

6. Malhotra, A., Lim, R., Mockler, J. C., & Wallace, E. M. (2020).Two-year outcomes of infants enrolled in the first-in-human study of amnion cells for bronchopulmonary dysplasia. Stem Cells Translational Medicine, 9, 289–294.

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