藥物發(fā)現(xiàn)管線是一個耗時、昂貴和充滿風險的過程，通常需要約10年和20億美元才能將一種新型藥物推向市場。到2022年，已確定的成功藥物靶點不到500個。盡管眾多候選藥物在臨床前階段進行了廣泛的優(yōu)化，但2009年至2018年臨床試驗的平均失敗率達到了84.6%。缺乏臨床療效仍然是導致2期和3期試驗失敗的關鍵因素，導致大量經(jīng)濟損失和資源浪費。識別正確的藥物靶點對于增加開發(fā)臨床有效療法的可能性至關重要。

靶點識別策略：從實驗到機器學習

靶點識別可分為三種不同的策略-實驗、多組學和計算方法（圖2），使用這些方法可以在探索性靶點識別中生成新的治療假設，從而顯著增強我們對復雜疾病的理解。實驗方法包括進行濕實驗，根據(jù)親和力、基因修飾篩選和比較分析。多組學方法通過分析基因組學、轉(zhuǎn)錄組學、蛋白質(zhì)組學、表觀基因組學和代謝組學等各種組學數(shù)據(jù)集來預測基因-疾病的相關性。最后，計算發(fā)現(xiàn)方法通過使用機器學習或基于結(jié)構(gòu)的方法（包括反向?qū)?、藥效團篩選和結(jié)構(gòu)相似性分析）有效地識別潛在的靶點。

AI 驅(qū)動的靶點識別

近年來，我們見證了從疾病機制的基礎研究到患者的臨床研究等生物醫(yī)學數(shù)據(jù)的激增。雖然已經(jīng)產(chǎn)生了大量的信息，但數(shù)據(jù)的增長也給數(shù)據(jù)分析帶來了挑戰(zhàn)。鑒于 AI 在處理和解決復雜的生物醫(yī)學數(shù)據(jù)網(wǎng)絡方面的優(yōu)勢，使用 AI 算法可以揭示數(shù)據(jù)內(nèi)的模式和關系，并且可能導致更好地理解和治療疾病。盡管還處于臨床試驗的早期階段，但 AI-衍生藥物在臨床研究中越來越多地出現(xiàn)，如 GS-0976 治療非酒精性脂肪性肝炎、EXS-21546治療實體瘤和INS018_055治療特發(fā)性肺纖維化。

深度學習模型在靶點發(fā)現(xiàn)中的應用

近年來，基于機器學習的算法，特別是深度學習方法引起了人們的極大關注，并在制藥領域取得了極好的效果。深度學習，也稱為深度神經(jīng)網(wǎng)絡，由多個隱藏的節(jié)點層組成，通過這些節(jié)點以級聯(lián)的方式依次進行數(shù)據(jù)處理和特征提取。與傳統(tǒng)的機器學習方法相比，最近基于深度學習的架構(gòu)，如生成對抗網(wǎng)絡 (GANs)、遞歸神經(jīng)網(wǎng)絡和轉(zhuǎn)移學習技術，引起了越來越多的關注，并已應用于醫(yī)療保健的各個方面，如從頭小分子設計。用公開的多組學數(shù)據(jù)和文本挖掘，深度學習最近被用于臨床需求迫切和未滿足的致死性疾病的研究。

為了識別肌萎縮側(cè)索硬化 (ALS)?的治療靶點，Pun等人結(jié)合多種基于生物信息學和深度學習的模型，使用疾病特異性多組學和基于文本的數(shù)據(jù)進行訓練，以優(yōu)先考慮可藥物基因，揭示 ALS 治療的18個潛在靶點。此外，F(xiàn)abris等人建立了一種基于深度學習的方法，具有新的模塊化結(jié)構(gòu)，通過學習從基因或蛋白質(zhì)特征中檢索到的模式來識別與多種年齡相關疾病相關的人類基因。

使用 AI 生成的合成數(shù)據(jù)進行靶點鑒定

“合成數(shù)據(jù)”是指模擬現(xiàn)實世界模式和特征的人工生成的數(shù)據(jù)。通過利用 AI 算法，可以創(chuàng)建合成數(shù)據(jù)來模擬各種生物場景，從而使研究人員能夠探索和分析更廣泛的可能性。例如，在罕見疾病或患者數(shù)據(jù)有限的情況下，AI可以根據(jù)現(xiàn)有的知識和模式生成合成數(shù)據(jù)。然后，這些合成數(shù)據(jù)可用于訓練 AI 模型，并確定可能被忽視的潛在治療靶點。此外，AI生成的合成數(shù)據(jù)有助于解決數(shù)據(jù)不平衡或偏倚問題。在一些治療領域，可用數(shù)據(jù)集中特定患者人群的代表性可能不足，導致靶點識別的挑戰(zhàn)。AI 可以生成代表這些代表不足人群的綜合數(shù)據(jù)，允許進行更全面和更具包容性的分析。

為了負責任地驗證和控制合成組學數(shù)據(jù)的質(zhì)量，可以考慮幾個選項。首先，可以進行比較分析以評估合成數(shù)據(jù)和現(xiàn)實世界數(shù)據(jù)之間的相似性。這可能涉及統(tǒng)計測量，例如比較分布特征、相關模式或特征水平比較。此外，根據(jù)已知的數(shù)據(jù)（如可用）進行基準測試有助于評估合成數(shù)據(jù)的準確性和性能。另一種方法涉及進行功能分析，例如在單細胞數(shù)據(jù)的情況下關注合成數(shù)據(jù)集中特定細胞類型的表示，以確定合成數(shù)據(jù)是否捕獲生物學知識并表現(xiàn)出一致的功能關系。最后，讓領域?qū)＜覅⑴c并進行嚴格的同行評審可以提供有價值的見解，并確保用于目標識別的綜合數(shù)據(jù)的適當性和相關性。

靶點選擇標準

用于選擇藥物靶點的標準會極大地影響藥物開發(fā)的成功。了解疾病背后的因果機制有助于研究人員確定最有可能進行有效疾病治療的驅(qū)動基因和關鍵通路。除了實驗方法，推斷靶點和疾病之間因果關系的常用計算方法是基于網(wǎng)絡的分析，涉及構(gòu)建生物網(wǎng)絡，捕獲不同基因、蛋白質(zhì)、藥物和其他分子實體之間的關系。這些網(wǎng)絡可用于根據(jù)其中心性和網(wǎng)絡內(nèi)的連通性確定可能與疾病存在因果關系的潛在靶點。

另一個重要的考慮是靶點的成藥性-靶點被藥物分子調(diào)節(jié)的能力。影響成藥性的因素包括治療方式、蛋白定位、類別和結(jié)構(gòu)可用性。例如，小分子藥物通常用于具有明確結(jié)合口袋的靶點（例如激酶），而基于蛋白的治療更適用于小分子難以處理的靶點。藥物靶點的結(jié)構(gòu)信息有助于通過基于 AI 的預測（如AlphaFold）進行藥物設計和優(yōu)化，從而擴大蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)覆蓋范圍。還必須通過評估涉及的細胞過程、基因必需性和組織特異性來考慮靶毒性。

高可信度和新靶點之間的權衡

除了因果關系、成藥性和毒性外，新穎性是靶點選擇的另一個關鍵因素。基于文本的證據(jù)可用于評估給定目標的新穎性和置信度。通過仔細檢查獲批藥物、分子靶點和治療適應癥之間的關系，Santos等人揭示了高可信度靶點占批準藥物的大多數(shù)，而針對新型首創(chuàng)靶點的藥物僅代表一小部分。AI-powered 自然語言處理方法可以通過提取支持性證據(jù)來幫助這一靶點選擇過程，這些證據(jù)將潛在靶點與基于涉及科學出版物、資助和臨床試驗的大量數(shù)據(jù)的適應癥相關聯(lián)，為疾病背景下靶點的新穎性和可信度提供可量化的尺度。此外，AI可以通過將高可信度靶點與已知藥物連接到尚未研究藥物的新疾病上，促進藥物的再利用，從而能夠為常見疾病和罕見疾病發(fā)現(xiàn)具有成本效益且省時的藥物。

總結(jié)

靶點發(fā)現(xiàn)是現(xiàn)代藥物發(fā)現(xiàn)管線中至關重要的第一步。鑒于人類中只有一小部分潛在的藥物靶點被確定，目前迫切需要有效的靶點發(fā)現(xiàn)方法。AI 驅(qū)動的靶點發(fā)現(xiàn)方法可以幫助發(fā)現(xiàn)這些疾病的新靶點和通路，為開發(fā)更有效的治療方法鋪平道路。目前，AI已經(jīng)成為靶點發(fā)現(xiàn)和藥物開發(fā)中的有力工具，并且正在徹底改變我們?nèi)绾巫R別新型藥物靶點和重新利用現(xiàn)有藥物。隨著 AI 技術的不斷進步和研究人員的合作努力，我們可以期待 AI 在加速開發(fā)針對廣泛疾病的安全有效的療法，最終改善人類健康。參考文獻：

Pun FW, Ozerov IV, Zhavoronkov A. AI-powered therapeutic target discovery. Trends Pharmacol Sci. 2023 Jul 19:S0165-6147(23)00137-2. doi: 10.1016/j.tips.2023.06.010. Epub ahead of print. PMID: 37479540.

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