近年來，衰老科學(xué)飛速發(fā)展，許多具有潛在抗衰作用的物質(zhì)正被逐步發(fā)掘，并得到進(jìn)一步研究，尿苷便是如此。2月初，尿苷首次被發(fā)現(xiàn)可逆轉(zhuǎn)人類干細(xì)胞衰老、促進(jìn)多種組織修復(fù)，此后便一直為學(xué)界關(guān)注，就在本月5日，一項(xiàng)最新研究又再度表明了尿苷的抗衰功效。

通過開展體外細(xì)胞試驗(yàn)，研究人員們發(fā)現(xiàn)，尿苷可顯著下調(diào)腸道細(xì)胞中衰老細(xì)胞的比例，以及炎癥與氧化應(yīng)激水平，并增強(qiáng)腸道屏障功能，且當(dāng)老年小鼠被喂食尿苷后，其腸道內(nèi)與衰老相關(guān)的生物標(biāo)志物（如腸道SA-β-gal染色程度）水平明顯下降，隨老化出現(xiàn)的腸纖維化狀況得到顯著改善[1]。

尿苷研究頻傳捷報，當(dāng)真是賺足了讀者們與時光派全體成員的關(guān)注，在全方位開展調(diào)研后，我們決定撰寫一期尿苷物質(zhì)科普，一起來看看，它是否真是我們延壽路上的下一明星物質(zhì)？

千轉(zhuǎn)百回，

尿苷究竟何方神圣？

尿苷，全稱為尿嘧啶核苷，是由尿嘧啶和核糖構(gòu)成的小分子代謝物，常見于如蔬菜西蘭花、西紅柿、蘑菇以及動物肝臟、奶制品等食物中，其衍生物（多種嘧啶核苷酸）可被用于合成RNA、DNA等遺傳物質(zhì)，并參與糖原和生物膜磷脂的合成[2]。它就長下面這個樣子：

圖注：尿苷的結(jié)構(gòu)

作為生物體內(nèi)一種內(nèi)源性物質(zhì)，我們的機(jī)體時刻都在進(jìn)行著尿苷的合成與分解，一來一往，構(gòu)建起內(nèi)在平衡。

No.1

尿苷的合成

在細(xì)胞內(nèi)，尿苷主要通過從頭合成途徑與補(bǔ)救途徑來合成[3, 4]，具體步驟如下：

（1）從頭合成途徑：以谷氨酰胺為原料，在限速酶CAD蛋白（由CPS II、ATCase、DHO酶共同組成）催化下，經(jīng)中間代謝物形成乳清酸（即維生素B13），最終生成尿嘧啶核苷酸（UMP，也稱一磷酸尿苷酸)，UMP被去磷酸化后生成尿苷。

補(bǔ)充說明：該途徑的限速步驟為谷氨酰胺轉(zhuǎn)化為維生素B13前體（二氫乳清酸）過程，需要消耗大量ATP[5]，同時，催化這一限速過程的CAD酶（DHO部分）又是一種線粒體呼吸鏈耦合酶，連接了嘧啶生物合成和線粒體能量代謝[3]。

（2）補(bǔ)救合成途徑：相比較從頭合成途徑的“漫長”，補(bǔ)救途徑合成尿苷就顯得鏈條要短不少——既可通過外源補(bǔ)充維生素B13，與從頭合成途徑“殊途同歸”（生成UMP，再去磷酸化生成尿苷），又能借助來源于機(jī)體自身或者食物分解得到的核酸或核苷酸水解產(chǎn)物，直接生成。并且，相較之下還是一種耗能較低的“省電模式”。

圖注：尿苷合成途徑。來源[3]

No.2

尿苷的分解

肝臟是尿苷分解代謝的主要場所，在這里，尿苷被分解為β-丙氨酸和乙酰-CoA[6, 7]。隨后，β-丙氨酸可進(jìn)入其他組織（如大腦和肌肉）或被排出體外，而乙酰-CoA在細(xì)胞能量代謝和神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿的合成過程中起重要作用。

圖注：尿苷分解生成β-丙氨酸過程。時光派自行整理

相愛相殺，

“兩面派”尿苷調(diào)控機(jī)體代謝

那么，這一與生俱來、時刻都在進(jìn)行合成-分解的物質(zhì)，也必然參與了生物體代謝調(diào)控這場大聯(lián)歡。近年來，研究發(fā)現(xiàn)，尿苷可通過調(diào)節(jié)代謝途徑的酶或中間體（三磷酸尿苷酸UTP、尿苷磷酸化酶等），對整體代謝進(jìn)行調(diào)控[3]，尤其與葡萄糖、脂質(zhì)代謝密切相關(guān)。

No.1

尿苷與葡萄糖代謝：初見乍歡，久處兩厭

維持機(jī)體正常的糖代謝，對改善因衰老而日漸惡化的能量穩(wěn)態(tài)有重大意義。在瘦素（一種氨基酸產(chǎn)物，可參與神經(jīng)內(nèi)分泌、糖代謝等多過程調(diào)節(jié)[8]）存在的情況下，尿苷可以改善高脂飲食或衰老誘導(dǎo)的小鼠糖耐量狀況，然一旦瘦素缺失，口服尿苷不僅無法改善葡萄糖代謝，還會導(dǎo)致血糖調(diào)控能力下降[9]。

但“兩面派”尿苷好像也沒這么簡單，當(dāng)普通小鼠（瘦素存在、正常飲食）長期補(bǔ)充尿苷，其骨骼肌中尿苷衍生物（UDP-GlcNAc：二磷酸尿苷-n-乙酰氨基葡萄糖）水平明顯增加，可能通過降低重要的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(GLUT4)表達(dá)，并刺激胰島增生[10]，最終誘發(fā)胰島素抵抗[11]。

而人體臨床研究也同樣發(fā)現(xiàn)，非胰島素依賴型糖尿病患者血漿內(nèi)尿苷濃度升高，并與胰島素抵抗指數(shù)呈正相關(guān)[12]。尿苷與葡萄糖代謝之間，可謂“相愛相殺”。

No.2

尿苷與脂質(zhì)代謝：成也蕭何，敗也蕭何

調(diào)控血糖代謝的尿苷，其影響力同樣幅射了脂質(zhì)代謝，而兩者之間的關(guān)系，似乎也同尿苷與葡萄糖代謝一般，別無二致——短期補(bǔ)充尿苷可以逆轉(zhuǎn)某些藥物（如非諾貝特和三苯氧胺）副作用導(dǎo)致的脂肪肝[13]，而長期攝入尿苷又可能誘導(dǎo)生物體罹患脂肪肝[6]。

如此“陰晴不定”的結(jié)果，可能還要?dú)w于尿苷對脂質(zhì)代謝的多重復(fù)雜調(diào)控。

例如，用于預(yù)防和長期治療乳腺癌的藥物三苯氧胺，會增加非酒精性脂肪肝的發(fā)病風(fēng)險，但聯(lián)合使用尿苷后，體內(nèi)中性脂肪會被加速轉(zhuǎn)變?yōu)?strong>膜磷脂，減少了細(xì)胞質(zhì)中脂肪的積累[13]。

然而，當(dāng)生物體長期攝入尿苷，不僅會導(dǎo)致肝臟內(nèi)特異性脂肪酸結(jié)合蛋白(FABP1)表達(dá)受到抑制，驅(qū)動脂肪肝生成，更可能通過抑制胰島素信號或糖基化FOXO1蛋白等途徑，促使脂肪酸過多積累在肝臟中[14, 15]。

又一“不老藥”？

聊聊尿苷與抗衰老

介紹完尿苷在體內(nèi)的循環(huán)過程，又了解其對主要代謝過程的調(diào)控，那么在干預(yù)衰老方面，尿苷是否真有神奇功效？當(dāng)下是否有扎實(shí)的科研證據(jù)為其佐證？

綜合當(dāng)下研究成果，尿苷作為一種可以通過血腦屏障進(jìn)入腦區(qū)的生物活性分子，能調(diào)控包括記憶、神經(jīng)元可塑性在內(nèi)的多種中樞系統(tǒng)功能[16]，可能對阿爾茲海默癥等衰老相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病起到神經(jīng)保護(hù)作用[17-19]。

而為數(shù)不多研究“尿苷抗衰潛力”的報道稱，尿苷可能通過逆轉(zhuǎn)干細(xì)胞衰老，促進(jìn)組織修復(fù)，并上調(diào)機(jī)體抗氧化酶（如SOD、CAT、GSH）水平，最終大幅降低促衰炎癥因子水平[20]。

在一項(xiàng)研究中，當(dāng)學(xué)者使用0.4 mg尿苷處理衰老的胃上皮細(xì)胞后，這些細(xì)胞中衰老相關(guān)標(biāo)志物（SA-β-gal、p16和p21）顯著減少，推測尿苷能夠促進(jìn)衰老胃細(xì)胞中成纖維細(xì)胞生長因子(FGF)的表達(dá)，刺激胃上皮細(xì)胞增殖[21]與胃黏膜細(xì)胞的損傷修復(fù)[22]。

但除此之外，要問筆者有無尿苷對模式生物，甚至是人類壽命長度干預(yù)的數(shù)據(jù)，以及有無正在開展中或預(yù)備要進(jìn)行的高質(zhì)量人體臨床試驗(yàn)，筆者的回答是：真的沒了……

吃否，吃否？一起看看再說

嚼完前方的理論，終于到了“大白話”聊聊，我們能否通過補(bǔ)充尿苷來實(shí)現(xiàn)延壽心愿的時候了。作為一種嘧啶核苷，尿苷為機(jī)體多種代謝過程提供物質(zhì)基礎(chǔ)，并隨著研究不斷深入，被發(fā)現(xiàn)可能具有如神經(jīng)保護(hù)、抗衰的功效，但客觀而言，也真的還只是“可能”。

比如，文章開頭曾提及的尿苷促進(jìn)多組織再生、逆轉(zhuǎn)干細(xì)胞衰老的發(fā)現(xiàn)[1]，盡管研究初獲積極結(jié)果，然而還只處于現(xiàn)象觀察階段，未涉及內(nèi)在機(jī)制，并且干預(yù)試驗(yàn)使用尿苷劑量較大（如小鼠軟骨修復(fù)中的尿苷劑量，相當(dāng)于60公斤人類每天需攝入3克），于人類而言，不僅劑量不能作為參考，甚至效果也無法得到保障。

此外，部分研究還發(fā)現(xiàn)，攝入尿苷補(bǔ)充劑可能會誘導(dǎo)P2Y2受體（一種嘌呤受體）激活[23-25]、改變DNA正常序列（尿嘧啶核苷酸摻入）[26]，增加癌癥風(fēng)險。

綜合當(dāng)下多方面研究，再加之長期服用尿苷對肝臟[14, 15]、骨質(zhì)[27, 28]、血糖平衡[11, 12]可能造成的健康風(fēng)險，當(dāng)下，時光派不推薦普通人群刻意攝入尿苷補(bǔ)充劑。

總之，尿苷的抗衰探索之路才剛剛啟航，將去往何方，我們拭目以待。

—— TIMEPIE ——

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