Nat Neurosci最新綜述：迷幻藥作用的神經(jīng)基礎(chǔ)
迷幻藥是血清素2A受體興奮劑，可導(dǎo)致感知、認(rèn)知和情緒的深刻變化。近日，Alex C. Kwan, David E. Olson, Katrin H. Preller & Bryan L. Roth團(tuán)隊(duì)在Nature Neuroscience雜志上發(fā)表了他們最新的成果“The neural basis of psychedelic action”。
在這篇綜述中，作者關(guān)注迷幻藥物作用的基礎(chǔ)神經(jīng)生物學(xué)。通過綜合化學(xué)、分子、神經(jīng)元和網(wǎng)絡(luò)層面的知識(shí)，作者希望為迷幻藥對(duì)行為的急性和持久影響的神經(jīng)機(jī)制提供一個(gè)綜合的視角。
自20世紀(jì)初以來，致幻劑就吸引了神經(jīng)科學(xué)家的想象力，因?yàn)樗鼈兪强梢詷O大地彎曲感覺處理、改變認(rèn)知并產(chǎn)生強(qiáng)烈主觀體驗(yàn)的分子。致幻劑物調(diào)節(jié)知覺狀態(tài)的能力為探索人類思維提供了強(qiáng)大的工具。它也是為被診斷患有多種神經(jīng)精神疾病（包括抑郁癥、焦慮癥和物質(zhì)使用障礙）的個(gè)體提供潛在益處的分子。
迷幻劑的化學(xué)基礎(chǔ)
所有經(jīng)典的致幻劑都來自一個(gè)初級(jí)藥效團(tuán)，該藥效團(tuán)由一個(gè)芳香基團(tuán)組成，由一個(gè)雙碳連接劑與一個(gè)堿性胺分離(圖1a)。雖然LSD在化學(xué)上被歸類為色胺衍生物，但有趣的是，(R)-安非他明亞結(jié)構(gòu)嵌入在麥角堿支架中，使LSD成為一種混合結(jié)構(gòu)，包含兩種致幻結(jié)構(gòu)家族的關(guān)鍵元素(圖1b)。
一些致幻劑是由植物和真菌產(chǎn)生的天然產(chǎn)物，但其他一些則是由人類產(chǎn)生的非天然結(jié)構(gòu)(圖1a)。LSD雖然是非天然化合物，但它是由天然產(chǎn)物麥角酸經(jīng)過半合成得到的。
圖1. 致幻劑的化學(xué)種系
受體和分子信號(hào)
大腦中 5-HT2A 受體的占有率與致幻效果的強(qiáng)度密切相關(guān)。壓倒性的證據(jù)表明 5-HT2A 受體對(duì)致幻作用至關(guān)重要。然而，存在可能影響 5-HT2A 受體特性的物種差異。
盡管 5-HT2A 受體很重要（圖2a），但致幻劑具有復(fù)雜的藥理作用，對(duì)許多其他生物胺 G 蛋白偶聯(lián)受體有作用 。目前尚不清楚這些受體中的哪些介導(dǎo)致幻劑的潛在治療作用， 5-HT2B 受體的作用尤其成問題，因?yàn)楝F(xiàn)在已經(jīng)確定長(zhǎng)期施用 5-HT2B 興奮劑會(huì)導(dǎo)致潛在的危及生命的心臟瓣膜病。
最近通過 X 射線衍射和冷凍電子顯微鏡進(jìn)行的突破性研究提供了致幻結(jié)合的 5-羥色胺受體的晶體結(jié)構(gòu)（圖2b）。這些相對(duì)高分辨率的 5-HT2A 結(jié)構(gòu)和其他相關(guān)受體的可用性有望對(duì)致幻劑作用的分子細(xì)節(jié)產(chǎn)生新的見解。
圖2.5-HT2A 受體和分子信號(hào)通路
致幻劑調(diào)制的神經(jīng)元和回路
致幻劑通過激活各種受體來改變神經(jīng)活動(dòng)動(dòng)力學(xué)。具體而言，5-HT2A 受體激活通過多種機(jī)制增加神經(jīng)元興奮性，包括膜去極化、后超極化減少和尖峰頻率適應(yīng)減少。然而，一些致幻劑也與其他受體結(jié)合，產(chǎn)生相反的功能后果。因此，受體亞型的相對(duì)豐度和亞細(xì)胞分布將決定致幻劑對(duì)神經(jīng)元電活動(dòng)的總體影響。
致幻劑對(duì)神經(jīng)生理學(xué)的影響已經(jīng)在一些大腦區(qū)域得到了很好的研究。在前額葉皮層中，5-HT2A 受體主要位于突觸后并高度富集于深層錐體神經(jīng)元的頂端樹突（圖3a）。定位模式表明致幻劑應(yīng)該增加樹突興奮性并誘導(dǎo)興奮性突觸后電位，如血清素。然而，致幻劑在體內(nèi)的影響可能更復(fù)雜，因?yàn)槠べ|(zhì)微電路包含多個(gè)錐體神經(jīng)元亞群和 GABA 能神經(jīng)元亞型。
視覺通路一直是神經(jīng)生理學(xué)家關(guān)注的焦點(diǎn)，最近的一項(xiàng)系統(tǒng)研究證實(shí)了神經(jīng)元對(duì)致幻劑反應(yīng)的尖峰活動(dòng)差異（圖3b），表明致幻劑在中央視覺通路的多個(gè)點(diǎn)抑制感覺輸入。
圖3. 神經(jīng)生理學(xué)致幻作用的區(qū)域差異
整合神經(jīng)元和網(wǎng)絡(luò)機(jī)制為致幻作用理論提供信息
基于當(dāng)前對(duì)神經(jīng)元和網(wǎng)絡(luò)機(jī)制的了解，已經(jīng)提出了不同的理論來解釋致幻作用。包括皮質(zhì)-紋狀體-丘腦皮質(zhì)(CSTC)模型、致幻劑和無管理狀態(tài)大腦(REBUS)模型下的放松信念、強(qiáng)先驗(yàn)(SP)模型和皮質(zhì)-幽閉皮質(zhì)(CCC)模型。
CSTC 模型表明，致幻劑通過刺激位于皮質(zhì)-紋狀體-丘腦環(huán)內(nèi)的 5-HT2A 受體來改變大腦中的信息處理，導(dǎo)致丘腦門控中斷。因此，前饋信息的增加可能是在致幻劑影響下經(jīng)歷的急性主觀影響的基礎(chǔ)（圖4a）。REBUS 模型假設(shè)致幻劑增強(qiáng)了自下而上的感覺輸入流，同時(shí)降低了通常限制神經(jīng)處理的先前信念、期望和過去經(jīng)驗(yàn)的精度（圖4b）。
然而，REBUS 模型與各種神經(jīng)生理學(xué)和行為學(xué)結(jié)果不一致，反而有利于 SP 模型。眾所周知，感知通常不會(huì)被生動(dòng)的刺激改變，而是在完全黑暗中感覺剝奪的健康人可能會(huì)出現(xiàn)幻覺。這表明，迷幻體驗(yàn)可能源于自下而上的感覺輸入減少以及對(duì)自上而下期望的異常依賴（圖4c）。
除了皮質(zhì)-紋狀體-丘腦環(huán)之外，可能還涉及大腦中的其他循環(huán)網(wǎng)絡(luò)，例如 CCC 通路。致幻劑被認(rèn)為通過異常驅(qū)動(dòng)前額葉輸入和/或激活屏狀體來破壞前額葉皮層和屏狀體之間的交流（圖4d）。
最終，致幻作用的統(tǒng)一模型應(yīng)該建立在神經(jīng)元和網(wǎng)絡(luò)層面不斷增長(zhǎng)的知識(shí)體系之上，并與基于實(shí)現(xiàn)和基于計(jì)算的解釋緊密相連。
總 結(jié)
大多數(shù)現(xiàn)代致幻劑研究都有一個(gè)共同的目標(biāo)，那就是找到致幻劑如何影響人類行為的解釋。通過跨層次整合并深入研究致幻作用的神經(jīng)基礎(chǔ)，作者希望有一天能夠利用這些分子塑造和治愈心靈的能力。
參考文獻(xiàn)：
Kwan, A.C., Olson, D.E., Preller, K.H. et al. The neural basis of psychedelic action. Nat Neurosci (2022). https://doi.org/10.1038/s41593-022-01177-4
編譯作者：Ayden brainnews創(chuàng)作團(tuán)隊(duì)）
校審：Simon（brainnews編輯部）
