惡性腫瘤已成為嚴重危害人類生命健康、制約社會經(jīng)濟發(fā)展的重大疾病。傳統(tǒng)的癌癥治療方法主要包括手術(shù)切除、放療和化療。然而，常規(guī)治療有很多局限性（如選擇性低、易復發(fā)、副作用大等）。化學動力學治療（CDT）是一種新興的微創(chuàng)癌癥治療方法，其定義是通過芬頓（Fenton）或類芬頓（Fenton-like）反應將內(nèi)源性H2O2轉(zhuǎn)化為羥基自由基（?OH），?OH被稱為最具氧化性的活性氧（ROS），通過破壞DNA和失活蛋白質(zhì)誘導腫瘤細胞凋亡。CDT因其對細胞和特定亞生物體的強氧化致死性，近年來引起了廣泛關(guān)注；然而，腫瘤內(nèi)芬頓反應效率不足以及不能連續(xù)產(chǎn)生H2O2等問題會極大的限制CDT的治療效果。近年來，研究者設計并開發(fā)了多種能夠提升腫瘤內(nèi)芬頓反應速率的策略，這些增強策略的引入也進一步推動了包含CDT的多模態(tài)協(xié)同抗腫瘤治療的發(fā)展。

近日，山東大學材料科學與工程學院蔣妍彥教授課題組的研究人員以“Tumormicroenvironment-responsive fenton nanocatalysts for intensified anticancertreatment”為題在Journal of Nanobiotechnology雜志上發(fā)表綜述（published: 05 February2022. Doi: 10.1186/s12951-022-01278-z）。作者系統(tǒng)總結(jié)了對腫瘤微環(huán)境（TME）具有響應特性的芬頓納米催化劑以及它們的材料設計和作用機制。并根據(jù)芬頓納米催化劑的基本工作原理，重點介紹了一些顯著提高芬頓納米催化劑抗癌效果的有效策略，主要包括：（1）提高腫瘤微環(huán)境溫度。提高腫瘤微環(huán)境溫度可以通過光熱療、磁熱療、微波熱療以及聲熱療實現(xiàn)。（2）提升腫瘤內(nèi)過氧化氫濃度。過氧化氫是芬頓反應的底物之一，增加過氧化氫濃度是加快芬頓反應的最直接的方法。作者提出，直接引入外源性過氧化氫是提升腫瘤微環(huán)境中過氧化氫含量最直接的方法；除此之外，引入化學藥物（如葡萄糖氧化酶，肉桂醛，維生素K3，β-拉帕醌等）以及金屬過氧化物（ZnO2, MgO2, BaO2, CuO2,CaO2）來提升腫瘤微環(huán)境中過氧化氫的濃度是目前常見的方法。（3）降低腫瘤微環(huán)境的pH值和芬頓納米催化劑對酸性的依賴程度。腫瘤微環(huán)境的pH為5.5-7，然而芬頓反應的最佳pH為2-4，因此降低腫瘤微環(huán)境的pH是加強CDT治療效果的另一策略。降低腫瘤微環(huán)境的pH可通過直接引入外源酸或者可調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境pH的化學物質(zhì)來實現(xiàn)。降低芬頓納米催化劑對酸性環(huán)境的依賴性也是加強CDT治療效果的另一重要策略，芬頓納米催化劑在體內(nèi)的催化速率較低的另一原因便是部分具有芬頓或類芬頓效應的金屬離子在腫瘤微環(huán)境中會向惰性M(OH)x轉(zhuǎn)變。通過將金屬離子與合適的配體進行配位得到穩(wěn)定金屬螯合物是解決芬頓納米催化劑對酸性環(huán)境過度依賴的有效途徑。（4）降低腫瘤微環(huán)境中的谷胱甘肽（GSH）含量。芬頓或類芬頓反應所產(chǎn)生的強氧化性?OH應盡可能直接的攻擊癌細胞，而不是被細胞內(nèi)的還原性物質(zhì)（GSH）所捕獲。本文還討論了使用外部能量（光和超聲）的多模式治療與CDT的單模式治療的效果之間的差異；最后分析了化學動力學治療過程中遇到的挑戰(zhàn)、芬頓納米催化劑的未來發(fā)展方向、以及一些可以早日促進CDT進入臨床階段的建議（如圖1）。

芬頓納米催化劑通常對TME具有響應特性，通過調(diào)節(jié)TME可以增強納米平臺對癌細胞的抑制效果，顯示出巨大的抗癌治療潛力，并顯著加快納米材料臨床抗癌的步伐。盡管芬頓納米催化劑在癌癥治療方面取得了重要進展，但仍然必須考慮一些能夠促進F-NCs進入臨床階段的關(guān)鍵問題。作者認為金屬基芬頓納米催化劑的潛在毒性問題是阻礙其進入臨床階段的主要原因；其次，目前大部分的芬頓納米催化劑都難以實現(xiàn)可控，可重復和大規(guī)模生產(chǎn)，因此未來需要投入更多的精力來開創(chuàng)一些新穎簡單的制備方法（如微流控法）。除此之外，作者認為芬頓納米催化劑在體內(nèi)誘導癌細胞凋亡的深層次作用機制值得探索。目前大家所認為的芬頓納米催化劑誘導癌細胞凋亡機制則是ROS的氧化損傷，并在體外實驗中得到了驗證；但腫瘤微環(huán)境十分復雜，芬頓納米催化劑在體內(nèi)誘導癌細胞凋亡可能并不能簡單的利用這一原理進行解釋。作者對未來芬頓納米催化劑的發(fā)展方向也提出了自己的見解，作者認為具有診斷能力且可多模式治療的芬頓納米催化劑更有希望早日進入臨床階段。大量研究已經(jīng)證明CDT聯(lián)合其他療法可以實現(xiàn)“1+1>2”的效果，而具有診斷功能的芬頓納米催化劑可以實現(xiàn)隨時監(jiān)測藥效并調(diào)整給藥方案，有利于達到最佳治療效果。最后作者建議建立一套完整系統(tǒng)的材料庫和性能評價體系，這對開發(fā)出具有理想功能的芬頓納米催化劑具有指導性意義(如圖2)。

Figure 2.?Research statusand future directions of Fenton nanocatalysts in cancer treatment

本文第一作者是來自山東大學的碩士研究生王艷東。本文通訊作者是山東大學材料科學與工程學院蔣妍彥教授。山東大學材料科學與工程學院李輝教授為共同通訊作者。

Wang Y, Gao F, Li X,?et al. Tumor microenvironment-responsive fenton nanocatalystsfor intensified anticancer treatment[J]. Journal of Nanobiotechnology, 2022, 20, 69.

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