第一章? 應(yīng)激

一、應(yīng)激源

? ? 引起應(yīng)激反應(yīng)的各種因素統(tǒng)稱應(yīng)激源，根據(jù)性質(zhì)不同可以分為物理性、化學(xué)性、生物性和心理性應(yīng)激源四大類

? ? 根據(jù)來源的不同，可以分為內(nèi)外環(huán)境因素、社會心理因素三大類第二節(jié)

二、應(yīng)激時機體功能代謝改變及機制

應(yīng)激相關(guān)神經(jīng)結(jié)構(gòu)包括新皮質(zhì)以及邊緣系統(tǒng)（limbic system）的重要組成部分，如杏仁體（amygdala）、海馬（hippocampus）、下丘腦（hypothalamus）和腦橋藍斑（locus ceruleus）等。應(yīng)激時這些部位可以出現(xiàn)活躍的神經(jīng)活動

在應(yīng)激時最重要的神經(jīng)內(nèi)分泌反應(yīng)是激活藍斑-交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)（locus ceruleus-sympathetic-adrenal medulla system，LSAM）和下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng)（hypothalamus-pituitary-adrenal cortex system，HPAC）。

此外還有胰高血糖素與胰島素、抗利尿激素與醛固酮、β-內(nèi)啡肽等應(yīng)激反應(yīng)中發(fā)揮著重要的作用

三、細胞的應(yīng)激反應(yīng)

細胞應(yīng)激，當原核或真核細胞遭受各種明顯的環(huán)境變化或遭遇射線，活性氧等導(dǎo)致大分子損傷時，能產(chǎn)生一系列適應(yīng)性的變化，最終導(dǎo)致基因表達的改變

（一）熱休克反應(yīng)（Heat Shock Response，HSR）

HSR是指生物體在熱刺激或者其他應(yīng)激源的作用下，所表現(xiàn)出以熱休克蛋白（Heat Shock Protein，HSP）生成增多為特征的細胞反應(yīng)，HSR是最早發(fā)現(xiàn)的細胞應(yīng)激反應(yīng)，并且目前在源石病細胞里廣泛發(fā)現(xiàn)HSP蛋白，實際上HSP不僅限于熱應(yīng)激，許多對機體有害的應(yīng)激源包括低氧、缺血、活性氧、基因毒物質(zhì)、源石等都可以快速誘導(dǎo)HSP的出現(xiàn)

（二）源石應(yīng)激

源石應(yīng)激是針對源石病的顯著特征之一，源石的快速生長會導(dǎo)致細胞出現(xiàn)很明顯的源石應(yīng)激，可以激活機體的抗損傷反應(yīng)，例如RSS（活性源石，reactive stone species）可激活細胞多條信號通路，如AP-1與NF-κB對源石的清理。目前發(fā)現(xiàn)抗氧化系統(tǒng)在清除ROS的同時也可以清除RSS，RSS可以誘導(dǎo)Cu-Mn-SOD、GSH-Px等抗氧化系統(tǒng)相關(guān)蛋白酶的表達，從而增強對RSS、ROS的清除，產(chǎn)生源石-氧化損傷特異性的保護作用。此外，NF-κB可以增強多種抗凋亡基因（Bcl-xl、c-FLIP-cIAPs等）的表達，提升細胞在源石環(huán)境下的抗凋亡率與存活力

四、源石應(yīng)激與疾病

應(yīng)激反應(yīng)如果過長，無論是軀體還是心理，都能導(dǎo)致代謝異常與器官功能紊亂，從而導(dǎo)致疾病的發(fā)生，習慣上統(tǒng)一把對于源石產(chǎn)生的應(yīng)激性疾病統(tǒng)稱為源石-應(yīng)激疾病

（一）源石應(yīng)激與心血管疾病

源石應(yīng)激時，SLAM與HPAC系統(tǒng)興奮，釋放大量兒茶酚胺和糖皮質(zhì)激素，同時伴有ADH的釋放與RAA系統(tǒng)的激活，從而導(dǎo)致心率增快，心肌收縮力增強，心排血量增加，血容量增加，血壓升高，以保證臟器的供血需要。長期導(dǎo)致應(yīng)激容易引發(fā)心血管的不利影響，促進血液內(nèi)源石的循環(huán)與沉積，可能會引發(fā)致命后果

（1）心源性猝死（cardiac sudden death，CSD）

強烈的應(yīng)激反應(yīng)會導(dǎo)致心律失常，長期的交感-腎上素髓質(zhì)的興奮會導(dǎo)致冠狀動脈痙攣，在心肌被源石損害的原有基礎(chǔ)上加重心肌缺血，源石的高結(jié)晶伴隨著已有病理侵害的基礎(chǔ)上會導(dǎo)致心肌纖維斷裂，心肌細胞的凋亡和壞死，此外還會引起心肌電活動異常，嚴重時可以誘發(fā)致死性心室纖顫（vemtricular fibrillation）和心臟源石性壞死（heart stone failure）導(dǎo)致猝死

（2）高血壓

過度源石負荷容易提升血液晶體滲透壓，同時源石應(yīng)激可激活RAA系統(tǒng)、交感-腎上素髓質(zhì)系統(tǒng)，導(dǎo)致小血管收縮，源石沉積、外周阻力增大；而糖皮質(zhì)激素持續(xù)增高會增加血管平滑肌細胞對兒茶酚胺的敏感性；源石導(dǎo)致的神經(jīng)興奮、物理損傷可以引起血管壁增生變厚；源石與ADH的存在可以促進水鈉潴留

（二）源石應(yīng)激與消化道疾病

（1）功能性胃腸病（functional gastrointestinal disorder，F(xiàn)GID）是一類具有消化道癥狀而沒有明確器質(zhì)性變化或者生化指標異常的疾病，目前主流觀點認為源石的不可勘測性與高損傷性是導(dǎo)致FGID存在的物理性因素

（2）源石應(yīng)激性潰瘍（stone stress canker，SSC）一種伴隨著疼痛、食欲不振為異常特征的腸功能紊亂綜合征，臨床上以源石病患者II-IV期常見，I期罕見，如遇到其他應(yīng)激性反應(yīng)時，SSC的發(fā)病率可以高達75%-100%，嚴重時可以伴隨腸穿孔、腸出血等嚴重情況

（三）源石應(yīng)激與免疫疾病

（1）免疫功能抑制

源石結(jié)晶的產(chǎn)生容易沉積在巨噬細胞等免疫細胞內(nèi)，通過損傷溶酶體導(dǎo)致溶酶體內(nèi)酶外泄、損傷細胞膜導(dǎo)致細胞膜通透性增高，Ca2+內(nèi)流加劇、影響線粒體電子傳遞鏈等一系列行為，從而損傷免疫系統(tǒng)

（2）自身免疫性疾病

源石性應(yīng)激可以導(dǎo)致自身免疫性疾病，但是目前具體機制尚不清楚，發(fā)病率大約是0.1%-0.5%