當(dāng)衰老或功能受損時(shí)，細(xì)胞會啟動“自我凋亡”程序，以結(jié)束自身的生命，從而避免對機(jī)體造成負(fù)擔(dān)。但是癌細(xì)胞卻不遵循這個(gè)規(guī)律，它們擁有錯(cuò)誤的基因，并且拒絕執(zhí)行“自我凋亡”程序，因此癌細(xì)胞可以繼續(xù)生長和繁殖。

在細(xì)胞的凋亡過程中，蛋白酶原-3（PC-3）起著至關(guān)重要的作用。相對于鄰近的正常組織，PC-3水平在多種癌性病變中過度表達(dá)，包括膠質(zhì)瘤、腦膜瘤、胰腺癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、肺癌、淋巴瘤、白血病、多發(fā)性骨髓瘤、黑色素瘤、肝癌等，這表明PC-3在細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化和進(jìn)展過程中發(fā)揮了致癌作用。

由于PC-3在多種癌癥類型中廣泛過度表達(dá)，研究人員將PC-3作為一種新的靶向抗癌治療策略。研究人員篩選了約2萬個(gè)小分子的集合，發(fā)現(xiàn)PAC-1（普魯帕酶激活化合物1）可以直接激活癌細(xì)胞凋亡，而且已在多種臨床前模型中被證明是安全且具有臨床活性的。

研究人員進(jìn)行了一項(xiàng)臨床試驗(yàn)，招募了48名≥18歲的晚期實(shí)體瘤/淋巴瘤患者，他們此前已經(jīng)接受過治療，對標(biāo)準(zhǔn)抗癌療法不再有反應(yīng)。在2015年3月至2019年9月期間，48名患者中有33人接受了至少兩個(gè)周期的PAC-1治療。結(jié)果表明，PAC-1對多種癌癥有抑制作用，最佳用藥劑量為750mg/次。

具體來說，在五名神經(jīng)內(nèi)分泌癌患者中，有兩名患者獲得了部分緩解，三名患者病情穩(wěn)定：一名胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌肝轉(zhuǎn)移的患者，在使用PAC-1治療后，他的腫瘤縮小了64.3%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過了部分緩解的評估標(biāo)準(zhǔn)，而之前無論是使用舒尼替尼治療，還是免疫治療，都無法阻止治療的進(jìn)展；另一名回腸神經(jīng)內(nèi)分泌癌腸系膜轉(zhuǎn)移的患者，在使用PAC-1治療后，腫瘤縮小了36%；一名胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌癌患者，他的腫瘤已經(jīng)轉(zhuǎn)移到腹腔，之前在卡博扎丁尼、蘭曲肽和單藥依維莫司治療下病情進(jìn)展，這次使用PAC-1后病情穩(wěn)定，最長疾病控制時(shí)間為10個(gè)月，這對于多種藥物產(chǎn)生耐藥性的晚期患者來說是非常難得的。

試驗(yàn)結(jié)果證明了藥物的安全性。與藥物相關(guān)的3級不良事件發(fā)生率為6%，包括一次貧血、一次頭痛和一次共濟(jì)失調(diào)。沒有出現(xiàn)4級毒性。胃腸道毒性都在3級以下，包括便秘、腹瀉、腹痛、惡心和嘔吐等。患者在口服PAC-1后持續(xù)數(shù)小時(shí)出現(xiàn)短暫的共濟(jì)失調(diào)，無需干預(yù)即可緩解。藥物相關(guān)不良事件未導(dǎo)致任何劑量延遲。這些結(jié)果表明，PAC-1在重度預(yù)處理的晚期癌癥患者中是安全的，靶向/非靶向毒性不會引起任何意外或不可逆的不良反應(yīng)。

研究人員指出，根據(jù)這項(xiàng)1期試驗(yàn)中觀察到的神經(jīng)內(nèi)分泌和肉瘤組織學(xué)中的激發(fā)性反應(yīng)，未來的2期臨床研究可以評估包括PAC-1在內(nèi)的合理設(shè)計(jì)的組合策略，以管理神經(jīng)內(nèi)分泌和肉瘤腫瘤組織學(xué)。

這項(xiàng)研究有很多重要意義。首先，它證實(shí)了靶向PC-3可能成為一種有效的抗癌策略。其次，PAC-1的研發(fā)和使用，為治療晚期癌癥患者提供了新的選擇。最后，這項(xiàng)研究為未來開發(fā)更好的靶向抗癌治療策略提供了有價(jià)值的參考。

盡管如此，仍需要注意這只是一項(xiàng)1期臨床試驗(yàn)，人數(shù)相對較少，僅僅是探索性的，結(jié)果需要在更大規(guī)模的研究中進(jìn)一步驗(yàn)證。此外，雖然PAC-1在臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)出較好的安全性，但任何藥物都存在一定的不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。因此，在使用PAC-1治療晚期癌癥患者時(shí)，需要謹(jǐn)慎評估藥物的風(fēng)險(xiǎn)和收益。

參考文獻(xiàn)：

Danciu O C, Holdhoff M, Peterson R A, et al. Phase I study of procaspase-activating compound-1 (PAC-1) in the treatment of advanced malignancies[J]. British journal of cancer, 2022: 1-10.