鴻運(yùn)華寧：中國(guó)的“重磅炸彈”新藥已經(jīng)在路上

2021-07-08 14:01·壹財(cái)信

1976年，美國(guó)費(fèi)城一家籍籍無(wú)名的藥廠推出了一款治療消化性潰瘍的藥物——泰胃美（西咪替丁片）。該藥可以快速緩解潰瘍引起的疼痛，加速潰瘍愈合，一經(jīng)推出便十分暢銷。

1986年，泰胃美全年銷售額突破了10億美元。這家為消化性潰瘍治療帶來(lái)一場(chǎng)革命的公司，也一躍躋身全球頂級(jí)制藥公司之列，從此盛名遠(yuǎn)揚(yáng)——美國(guó)史克。

此后，制藥行業(yè)用“重磅炸彈”來(lái)指代年銷售額達(dá)到10億美元的創(chuàng)新藥，并以此作為衡量一款藥物開(kāi)發(fā)是否大獲成功的標(biāo)準(zhǔn)。

至今，全球達(dá)到“重磅炸彈”級(jí)別的創(chuàng)新藥已為數(shù)眾多，但卻未有一款由中國(guó)企業(yè)自主研發(fā)。

有人斷言中國(guó)企業(yè)打造不出“重磅炸彈”，一是因?yàn)檠邪l(fā)技術(shù)存在差距；二是企業(yè)的研發(fā)意愿不強(qiáng)：原創(chuàng)新藥投入巨大，埋頭苦干數(shù)年也未必成功，而同樣的費(fèi)用卻能砸出多個(gè)仿制藥，為企業(yè)帶來(lái)可觀的收益。

然而，一家位于杭州濱江，鮮為人知的創(chuàng)新藥公司——鴻運(yùn)華寧，卻要向世界宣告：中國(guó)的“重磅炸彈”新藥已經(jīng)在路上。

一支站在塔尖的核心團(tuán)隊(duì)

鴻運(yùn)華寧成立于2010年，由海歸博士景書(shū)謙創(chuàng)辦。之所以有做“重磅炸彈”的底氣，源于景博士過(guò)往不同尋常的經(jīng)歷，以及一個(gè)以他為核心集結(jié)的具有行業(yè)頂尖水平的技術(shù)團(tuán)隊(duì)。

景博士回國(guó)創(chuàng)業(yè)前，已積累了二十余年生物醫(yī)藥開(kāi)發(fā)經(jīng)驗(yàn)。景博士1983年被中科院生物物理所選派赴美留學(xué)，隨后進(jìn)入索爾克生物研究所（Salk Institute）完成了他的研究課題，該所曾誕生了數(shù)位諾貝爾獎(jiǎng)獲得者。

畢業(yè)后，他相繼任職于位列全球前十的跨國(guó)藥企——百時(shí)美施貴寶（BMS）和安進(jìn)（Amgen）。在安進(jìn)的十五年間大量參與了早期生物新藥的發(fā)現(xiàn)和后期開(kāi)發(fā)工作，見(jiàn)證了一家生物科技巨頭從0到1的過(guò)程。

創(chuàng)業(yè)伊始，景博士吸引來(lái)的第一位重要的同事——他的師弟張成博士。張博士有著同樣亮麗的履歷：美國(guó)加州大學(xué)圣地亞哥分校博士學(xué)位、麻省理工學(xué)院博士后；先后進(jìn)入千年制藥（Millennium）、安進(jìn)，從事以膜蛋白家族GPCR（G蛋白偶聯(lián)受體）為靶點(diǎn)的治療性抗體研發(fā)。在鴻運(yùn)華寧沖擊“First in class”的道路上，張博士扮演著重要角色。

在藥物開(kāi)發(fā)環(huán)節(jié)，景博士邀請(qǐng)范克索博士加入。范博士是美國(guó)馬薩諸塞大學(xué)的生物學(xué)博士，后任職于施貴寶、賽諾菲、羅氏和美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院。在生物藥品分析與工藝開(kāi)發(fā)領(lǐng)域積累了23年經(jīng)驗(yàn)。

范博士表示，回國(guó)后多家醫(yī)藥公司曾向他拋來(lái)橄欖枝，最終選擇鴻運(yùn)華寧是因?yàn)樗嘈?，站上了行業(yè)頂峰的人在方向的選擇上不會(huì)錯(cuò)；更重要的是，鴻運(yùn)華寧做真正的原創(chuàng)新藥，中國(guó)太需要一款“重磅炸彈”了。

真正的原創(chuàng)新藥

按業(yè)內(nèi)的總結(jié)，一款新藥能成為“重磅炸彈”，需要具備至少四個(gè)要素：

• 藥效更優(yōu)——決定了受歡迎程度。

• 適應(yīng)人群廣泛——決定了市場(chǎng)規(guī)模。

• 高創(chuàng)新性——決定了是否具有里程碑式的進(jìn)步。

• 專利保護(hù)——決定了可持續(xù)獲得市場(chǎng)壟斷，保證銷量遞增。

鴻運(yùn)華寧創(chuàng)立之時(shí)，新藥研發(fā)領(lǐng)域迎來(lái)抗體藥研究浪潮。同時(shí)，多特異性藥物也以其在癌癥免疫治療和代謝系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)重大疾病治療方面的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，掀起現(xiàn)代制藥工業(yè)史的第四次革命。主攻多特異性抗體藥正與此浪潮相吻合，也成為鴻運(yùn)華寧的最優(yōu)方向。然而，靶點(diǎn)如何選擇？

藥物靶點(diǎn)是藥物在體內(nèi)的作用結(jié)合位點(diǎn)，是藥物有效性的前提。醫(yī)藥行業(yè)有“一個(gè)靶點(diǎn)成就一個(gè)產(chǎn)業(yè)”的說(shuō)法，意即藥物作用的新靶點(diǎn)一旦被發(fā)現(xiàn)和確認(rèn)，會(huì)成為一系列新藥研發(fā)的突破口，也往往會(huì)誕生一批“重磅炸彈”藥物。反之，靶點(diǎn)選擇失誤，一切努力都可能是徒勞。

目前大多數(shù)藥物靶點(diǎn)可歸類于五大家族：GPCR、離子通道、激酶、核激素受體以及蛋白酶類。其中GPCR是哺乳動(dòng)物基因組中最大的膜蛋白家族，大約有800多個(gè)家族成員，廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、代謝系統(tǒng)等器官和組織。如果與其相關(guān)的細(xì)胞內(nèi)通路調(diào)節(jié)發(fā)生異常，或者外源病原物以之為受體攻擊機(jī)體細(xì)胞，則會(huì)導(dǎo)致一系列疾病的發(fā)生。因此，GPCR被視為重要的藥物開(kāi)發(fā)靶點(diǎn)。

全世界內(nèi)接近40%的處方藥（大部分是小分子化藥和低分子量多肽類藥）是以GPCR為靶點(diǎn)的。GPCR家族中有近80個(gè)適合作為抗體藥物的靶點(diǎn)，這為開(kāi)發(fā)有專利保護(hù)的新藥創(chuàng)造了良機(jī)，先行者亦將有充分的選擇空間。

“我們回國(guó)做GPCR抗體藥的時(shí)候，GPCR的抗體藥市場(chǎng)基本還是空白”，景博士表示，GPCR抗體藥一旦研發(fā)成功，將有可能創(chuàng)造歷史。

公開(kāi)資料顯示，直到2018年，世界上才出現(xiàn)了僅有的兩款以GPCR為靶點(diǎn)的抗體藥物，分別為日本協(xié)和發(fā)酵麒麟的Potelieo（適應(yīng)癥為難治型T細(xì)胞白血病/淋巴瘤）和安進(jìn)與諾華共同開(kāi)發(fā)的Aimovig（適應(yīng)癥為偏頭痛）。

在市場(chǎng)規(guī)模上，Aimovig已表現(xiàn)出“重磅炸彈”潛質(zhì)。其2019年全年銷售收入達(dá)到4.09億美元。據(jù)EvaluatePharma預(yù)測(cè)，2022年Aimovig年銷售額將達(dá)到11.70億美元，樂(lè)觀人士認(rèn)為該款藥的銷售峰值有望破百億美元。

從成功率、競(jìng)爭(zhēng)力、專利保護(hù)和市場(chǎng)容量多個(gè)維度權(quán)衡，景博士團(tuán)隊(duì)最終選擇了以GPCR為靶點(diǎn)。

攻克世界性難題

一條路前無(wú)古人，往往意味這條路很難走。

由于GPCR有7個(gè)跨膜區(qū)的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)以及天然的低表達(dá)率，導(dǎo)致有生物學(xué)活性的可溶性GPCR抗原難以制備，抗體篩選困難。想要獲得具有生物學(xué)活性的可溶性GPCR抗原，在當(dāng)時(shí)仍屬未被攻克的世界性難題。而抗原是激發(fā)動(dòng)物機(jī)體產(chǎn)生抗體的必要物質(zhì)。

因此，鴻運(yùn)華寧早期的抗體篩選經(jīng)歷了一段較為艱難的過(guò)程。但景博士團(tuán)隊(duì)對(duì)此早有心理準(zhǔn)備，“科研就是這樣，哪個(gè)試驗(yàn)會(huì)100%成功呢？失敗了就重新再做一遍嘛”，張博士心態(tài)平和地說(shuō)。要?jiǎng)?chuàng)建一家能經(jīng)得起時(shí)間考驗(yàn)并有競(jìng)爭(zhēng)力的企業(yè)，必須從難處入手，撐起制高點(diǎn)。

結(jié)合成藥前景和市場(chǎng)前景，景博士團(tuán)隊(duì)首先選擇了胰高血糖素樣肽-1受體（GLP-1R）和內(nèi)皮素受體（ETa）等八、九個(gè)靶點(diǎn)，分別適用于代謝和心血管系統(tǒng)疾病。經(jīng)過(guò)反復(fù)的試驗(yàn)，到2013年，終于攻克GPCR抗原制備、功能性抗體篩選等世界性難題，成功獲取了多個(gè)優(yōu)秀的GPCR抗體。

經(jīng)過(guò)后續(xù)的工藝優(yōu)化、藥效學(xué)、毒理學(xué)等研究工作，針對(duì)兩個(gè)靶點(diǎn)開(kāi)發(fā)出的抗體藥GMA102、GMA105、GMA301于2015年起相繼進(jìn)入臨床研究階段。

GMA102適應(yīng)癥為2型糖尿病，目前已進(jìn)入中國(guó)Ⅲ期臨床試驗(yàn)；GMA105適應(yīng)癥為肥胖癥，目前正在準(zhǔn)備申報(bào)中國(guó)Ⅲ期臨床試驗(yàn)；GMA301首選適應(yīng)癥為肺動(dòng)脈高壓，已在澳大利亞完成Ⅰ期臨床試驗(yàn)，目前正處于中美雙報(bào)ⅠB期臨床試驗(yàn)；并在2017年獲得美國(guó)FDA罕見(jiàn)病藥物（孤兒藥）資格認(rèn)定，可享受7年市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)和一系列優(yōu)惠政策，預(yù)計(jì)2022年初進(jìn)入上市前關(guān)鍵性II/III期臨床試驗(yàn)。

肺動(dòng)脈高壓被稱為“心腦血管領(lǐng)域的癌癥”，未經(jīng)靶向藥物治療的患者中位生存期僅為2.8年。目前尚未出現(xiàn)可長(zhǎng)期延續(xù)患者生命的有效藥物。中國(guó)工程院院士鐘南山曾表示，“在全球有超過(guò)5000萬(wàn)肺動(dòng)脈高壓患者，現(xiàn)有的治療手段有限?！痹谥袊?guó)，約有6萬(wàn)特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者，其中相當(dāng)一部分因使用進(jìn)口藥花去20-40余萬(wàn)元，卻仍未能留住生命。

而GMA301則有可能被寫(xiě)進(jìn)歷史。景博士表示：“GMA301有望將肺動(dòng)脈高壓這一絕癥轉(zhuǎn)變成用藥物可控的慢性疾病。而且，GMA301每月1次的給藥頻率，還將極大地提高患者用藥的便利性?！?/p>

不難想象，鴻運(yùn)華寧的GMA301一旦成功上市，在造福患者的同時(shí)，也將收獲一個(gè)“重磅炸彈”級(jí)的市場(chǎng)。以景博士的判斷，GMA301有望在2023年進(jìn)入全球市場(chǎng)銷售。

糖尿病、肥胖等代謝疾病，已是人所共知的全球性公共衛(wèi)生隱患，全球保守估算已有5億患者。2019年，在衛(wèi)生支出方面，全球范圍內(nèi)每年在糖尿病方面的衛(wèi)生支出估計(jì)為7600億美元。預(yù)計(jì)到2030年，該方面的支出將達(dá)到8250億美元。

臨床數(shù)據(jù)顯示，GMA102、GMA105的降糖和減重效果、安全性和耐受性上明顯優(yōu)于全球最優(yōu)秀的長(zhǎng)效GLP-1RA，且藥效更為持久，只需每2周甚至每月給藥一次，成為代謝疾病領(lǐng)域的重大突破，是全球唯一超長(zhǎng)效的GPL1抗體藥。

另外，數(shù)據(jù)顯示，約30%的糖尿病患者會(huì)發(fā)展出糖尿病腎病。目前在糖腎或慢性腎病領(lǐng)域，并無(wú)真正有效的治療藥物，大部分病人最終需通過(guò)透析或換腎來(lái)治療。而GMA131是全球唯一、真正ETa特異的ERA抗體，現(xiàn)有臨床前和臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)均顯示它具有非常優(yōu)異的安全性和耐受性，從未發(fā)生鈉潴留、體液積聚、肝毒或其它嚴(yán)重不良事件，將為糖腎、慢腎患者提供一個(gè)有效的治療方案。目前全球市場(chǎng)約為800億美元，故此GMA131勢(shì)將成為另一個(gè)“重磅炸彈”新藥，GMA131將于2022年初展開(kāi)中美Ⅱ期臨床試驗(yàn)。

雙平臺(tái)戰(zhàn)略領(lǐng)跑行業(yè)

發(fā)展至今，鴻運(yùn)華寧的成功已不止于“填補(bǔ)了全球心血管及代謝系統(tǒng)抗體藥的空白”，其建立的GPCR和M-Body兩大抗體開(kāi)發(fā)平臺(tái)亦令業(yè)界矚目。

GPCR平臺(tái)主來(lái)用來(lái)制備候選抗體，解決了靶向GPCR的抗體藥物的篩選、優(yōu)化、人源化等難題。至今已成功篩選了一系列GPCR藥用候選抗體。業(yè)內(nèi)人士稱，“這在全球頂級(jí)藥企中都是少有的，鴻運(yùn)華寧要領(lǐng)先同行至少五年以上。”

在研發(fā)過(guò)程中，鴻運(yùn)團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)出M-Body（多功能抗體）平臺(tái)技術(shù)，M-Body通常由一個(gè)核心抗體和另外一個(gè)或多個(gè)功能基團(tuán)融合而成，同時(shí)識(shí)別、作用于兩個(gè)或多個(gè)不同靶點(diǎn)，可以進(jìn)一步改善抗體分子的療效或者拓寬其適應(yīng)癥。按照現(xiàn)有進(jìn)度，鴻運(yùn)華寧未來(lái)5年的申報(bào)項(xiàng)目將大部分出自M-Body平臺(tái)。

“我們現(xiàn)在有7、8個(gè)抗體，加上不同的生物學(xué)功能基團(tuán)，可以衍生出幾十個(gè)不同的M-Body分子，使得在分子結(jié)構(gòu)的選擇上，抗體分子療效的加強(qiáng)上，對(duì)適應(yīng)癥的拓展上，在專利上都有很多新的空間，整個(gè)領(lǐng)域一下子拓展了很多?！本安┦勘硎?。

這也正是鴻運(yùn)華寧區(qū)別于其他創(chuàng)新藥企的地方。在近些年火熱的醫(yī)藥創(chuàng)新潮中，很多企業(yè)項(xiàng)目?jī)?chǔ)備不足，幾款新藥上市后，后續(xù)藥物開(kāi)發(fā)斷檔，給企業(yè)帶來(lái)生存隱憂。鴻運(yùn)華寧依靠雙平臺(tái)戰(zhàn)略，可以確保未來(lái)十五年有源源不斷的新藥被開(kāi)發(fā)出來(lái)，走向市場(chǎng)。截至目前，其已擁有在研項(xiàng)目20余項(xiàng)，可滿足未來(lái)10-15年新藥開(kāi)發(fā)需要。

根據(jù)行業(yè)經(jīng)驗(yàn)，一個(gè)新藥的平均開(kāi)發(fā)周期為14年，而成立滿10年的鴻運(yùn)華寧已有四個(gè)處于不同臨床階段的新藥，九款臨床前階段的在研項(xiàng)目，和十余項(xiàng)早期研發(fā)項(xiàng)目，這也創(chuàng)下了難得一見(jiàn)的中國(guó)速度。

采訪期間，有鴻運(yùn)華寧員工毫不掩飾心中的自豪：“未來(lái)我們要爭(zhēng)做有全球影響力的生物創(chuàng)新藥公司?！?/p>

豪言壯語(yǔ)也好，笑談也罷，有一點(diǎn)應(yīng)該是肯定的：已經(jīng)手握“重磅炸彈”的鴻運(yùn)華寧，未來(lái)10年，值得期待。