居然可能是維生素E引起的。

撰文 | 菜菜

記得我是在2018年九月的時(shí)候，聽說了電子煙這種號稱“無毒無害的戒煙神器”的。還記得當(dāng)時(shí)振奮不已，因?yàn)閭鹘y(tǒng)香煙有害健康，已經(jīng)是鐵證如山、板上釘釘?shù)牧?，而香煙難戒，也是眾所周知的世界難題，能有一款無毒無害的戒煙神器，那真是利國利民、功在千秋的大好事呀，絕對應(yīng)該大書特書的——所以就想多看點(diǎn)資料，才能理直氣壯地去安利這個(gè)戒煙神器。

那時(shí)候，歐美的官方態(tài)度，都算是力挺電子煙的，認(rèn)為電子煙是個(gè)兩害相較取其輕的戒煙輔助，出的報(bào)告都是幾百頁幾百頁的長篇大論，讀得蠻累的，尤其是讀下來發(fā)現(xiàn)雖然標(biāo)題很響，但是其實(shí)數(shù)據(jù)比較弱的時(shí)候，有種“你就給我看這個(gè)”的讀后感。-_-|||-_-|||-_-|||當(dāng)時(shí)很多支持電子煙的數(shù)據(jù)，都來自問卷調(diào)查的“用戶感覺”，比如大部分電子煙用戶覺得電子煙的害處比傳統(tǒng)香煙小……認(rèn)真說，這類調(diào)查數(shù)據(jù)是有一定的參考價(jià)值啦，但是，真的，不足以給人直著腰扯大嗓門幫忙吆喝的底氣。

之后，在這一年多的時(shí)間里，陸續(xù)出街的各種電子煙數(shù)據(jù)和相關(guān)病例，啪啪啪都在反轉(zhuǎn)……

作為一個(gè)旁觀者感慨良多?？偨Y(jié)一下在這段時(shí)間學(xué)到的知識點(diǎn)：

1）從統(tǒng)計(jì)上看，電子煙其實(shí)對戒煙沒有什么特別優(yōu)秀的幫助；2）很多抽電子煙的人并沒有放棄傳統(tǒng)香煙，兩手抓兩種都要抽；3）尼古丁的成癮性遠(yuǎn)超大麻，非常難戒；4）很多原本不抽香煙的人，反而在使用電子煙以后，開始抽起了傳統(tǒng)香煙；5）歐美不少電子煙產(chǎn)品背后的投資者都是傳統(tǒng)煙草業(yè)，傳統(tǒng)煙和電子煙是一個(gè)碗里的；6）電子煙目前并不是經(jīng)過嚴(yán)格醫(yī)療審批的戒煙輔助產(chǎn)品；7）世界衛(wèi)生組織明確不推薦使用電子煙幫助戒煙（包括霧化型和加熱煙草型）；8）世界衛(wèi)生組織推薦的戒煙輔助產(chǎn)品有：①經(jīng)過嚴(yán)格醫(yī)療審批的尼古丁替代產(chǎn)品 ②戒煙藥。

【相關(guān)的具體數(shù)據(jù)，以前寫過，參見返樸 《政府、商家、醫(yī)界三方互懟十五年：電子煙到底有毒沒毒？ | 摸象記》《國家機(jī)構(gòu)推薦，醫(yī)學(xué)試驗(yàn)打臉：電子煙到底能不能幫助戒煙？ | 摸象記》】

相應(yīng)地，美國對電子煙的官方態(tài)度，在這段時(shí)間里也是出現(xiàn)了很大的轉(zhuǎn)變，尤其是自從2019年6月北美地區(qū)開始出現(xiàn)由霧化電子煙導(dǎo)致的急性肺損傷以后，電子煙在美國多地被禁，美國疾病預(yù)防控制中心（CDC）也官方建議年輕人、孕婦、目前不抽煙的成年人都不要使用電子煙。

在這段時(shí)間里，究竟發(fā)生了什么？

根據(jù)CDC的記錄a，他們從2019年6月28日開始，從多個(gè)州接到報(bào)告，多地都出現(xiàn)了多起使用電子煙后短期內(nèi)即出現(xiàn)嚴(yán)重肺部損傷的病例。

這類呼吸系統(tǒng)疾病可以說是前所未有，醫(yī)療專家們也是一度不明所以，經(jīng)過仔細(xì)分析，感染等各類病因均被先后排除，大家才逐漸認(rèn)識到，這些病例唯一的共同點(diǎn)，就是患者們都在發(fā)病前使用過電子煙：他們都是在使用電子煙之后不久，就出現(xiàn)了嚴(yán)重的呼吸困難、疲勞、胸痛、咳嗽、消瘦等癥狀，因而不得不住院治療的，其中有些人甚至需要進(jìn)行氣管插管。一些患者在經(jīng)過類固醇治療后癥狀有所好轉(zhuǎn)，而另一些患者則沒有好轉(zhuǎn)——2019年8月23日，美國伊利諾伊州衛(wèi)生部門報(bào)道了第一個(gè)在使用電子煙之后引起肺部嚴(yán)重?fù)p傷并致死的病例，死者是一名年齡在17-38歲之間的年輕人b。

隨后，2019年9月3日，俄勒岡州就報(bào)道了美國第二例使用電子煙后肺部嚴(yán)重病變致死案例c。這名死者其實(shí)死于2019年7月，當(dāng)時(shí)病/死因不明，直到后來電子煙導(dǎo)致肺病的報(bào)道越來越多，通過追溯才發(fā)現(xiàn)該死者病前也使用了電子煙，他的病情也與其他電子煙用戶的病情一致。

很快地，越來越多的電子煙肺損傷甚至致死的病例接二連三地出現(xiàn)。

2019年9月6日，新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志NEJM在線發(fā)表了一份電子煙肺損傷病例報(bào)告[1]，描述了伊利諾伊州和威斯康星州的53名患者的病情：

- 這53名患者多為男性，年齡在16-53歲（年齡中位數(shù)19歲；多為青少年患者）；

- 98%的患者出現(xiàn)呼吸道癥狀，81%出現(xiàn)胃腸道癥狀，100%出現(xiàn)全身癥狀。所有患者均有胸部成像雙側(cè)浸潤（圖1）；

- 患者的肺損傷可能表現(xiàn)為多種形式，比如急性嗜酸性粒細(xì)胞性肺炎、組織性肺炎、脂質(zhì)性肺炎、急性呼吸窘迫綜合征、彌漫性肺泡出血、過敏性肺炎以及罕見的巨細(xì)胞間質(zhì)性肺炎等；

- 94％的患者都必須住院治療，32％的患者接受了插管，其中有一人死亡；

- 所有患者都在發(fā)病前90天內(nèi)使用過電子煙，其中絕大多數(shù)（94%）在發(fā)病前一周內(nèi)用過電子煙，88%每天使用電子煙；

- 在41名接受詳細(xì)詢問的患者中：61%使用過含尼古丁的電子煙液，80%使用過含四氫大麻酚（THC）的電子煙液，7%使用過含大麻二酚（CBD）的電子煙液，44%既使用尼古丁電子煙液也使用THC電子煙液，其中有7個(gè)人除了使用電子煙以外，也抽傳統(tǒng)香煙；

- 他們使用過的電子煙產(chǎn)品包括了來自13個(gè)品牌的尼古丁煙液、來自14個(gè)品牌的THC煙液，口味五花八門，霧化煙液的加熱元件也是五花八門；

- 具體致病成分/原因仍然有待調(diào)查。

到了2019年9月中旬，兩個(gè)多月的時(shí)間里，病例數(shù)量迅速攀升，從哈佛醫(yī)學(xué)院的研究人員在NEJM發(fā)表的統(tǒng)計(jì)圖可見一斑（圖2）[2]。研究人員認(rèn)為，作為煙草的安全替代品進(jìn)入市場并日益普及的電子煙，可能會構(gòu)成新的公共衛(wèi)生威脅[2]。

CDC于是開始建議年輕人、孕婦、目前不抽煙的成年人不要使用電子煙d。

此前在美國如野草一般蓬勃發(fā)展、像野馬一樣無拘無束的電子煙銷售，也在同一時(shí)期被套上了籠頭。

比如說，在馬薩諸塞州（麻省），州長于2019年9月20日與醫(yī)學(xué)界開會討論之后，很快就宣布麻省進(jìn)入公衛(wèi)緊急狀態(tài)，即刻起全州禁售電子煙四個(gè)月，既禁止銷售煙草型電子煙，也禁止****型電子煙e。當(dāng)時(shí)，麻省已經(jīng)累計(jì)出現(xiàn)了61例疑似由電子煙導(dǎo)致肺損傷的病例。

之后，醫(yī)學(xué)界給這種電子煙導(dǎo)致的肺損傷起了一個(gè)專門的名字，叫做EVALI（e-cigarette or vaping product use-associated lung injury）。

EVALI，即電子煙肺病，是與電子煙使用有關(guān)聯(lián)的肺損傷，可能表現(xiàn)為多種形式，患者多為男性（67%），以年輕人為主，78%的患者年齡不超過35歲（圖3）[3]。

EVALI患者的肺部會出現(xiàn)大量的傷痕。

比如說，有一位17歲的男性EVALI患者，在2019年9月初因疑似肺炎的癥狀入院，之后癥狀不斷惡化，雙肺出現(xiàn)不可逆轉(zhuǎn)的嚴(yán)重?fù)p傷，唯一的生存希望就是雙肺移植。

底特律亨利福特醫(yī)院的醫(yī)療團(tuán)隊(duì)在10月中旬為這名患者進(jìn)行了雙肺移植，救下了他的性命。

一位參與該移植手術(shù)的醫(yī)生說，當(dāng)時(shí)這名患者的肺已經(jīng)處于非常惡劣的狀態(tài)，炎癥之重、傷痕之多，是他在二十年肺移植臨床經(jīng)驗(yàn)中從未遇到過的糟糕情況。

到底是什么原因，導(dǎo)致了這些患者的肺傷痕累累呢？又是什么原因，造成了EVALI的突然出現(xiàn)呢？

這就要從霧化電子煙的煙液說起了。

典型的霧化電子煙包括一個(gè)電池、一個(gè)裝液體的容器和一個(gè)帶加熱元件的汽化室，通過電子元件加熱煙液來產(chǎn)生氣霧。而霧化電子煙的煙液，通常由甘油、丙二醇、調(diào)味劑和尼古丁/大麻成分組成。

不斷發(fā)展的電子煙技術(shù)和新產(chǎn)品，對電子煙的安全性提出了挑戰(zhàn)，因此，電子煙的安全性問題，遠(yuǎn)比傳統(tǒng)香煙和尼古丁貼布等替代品更為復(fù)雜。雖然電子煙煙液里的甘油、丙二醇和調(diào)味劑這些成分，多數(shù)是口服安全的食品添加劑，但是長期吸入這些物質(zhì)產(chǎn)生的氣霧，會對健康產(chǎn)生怎樣的影響，目前只有很少數(shù)的動物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，是個(gè)大大的未知數(shù)。

另外，在缺少監(jiān)管的美國市場，電子煙新產(chǎn)品曾經(jīng)像雨后春筍一樣層出不窮，在2014年的時(shí)候就有了466個(gè)品牌和7764種不同的風(fēng)味[4]。這七千多種風(fēng)味中用到的五花八門的調(diào)味劑，所含成分之錯(cuò)綜復(fù)雜，讓人不由得想到趙敏郡主的七蟲七花膏：“毒蟲七種、毒花七種，搗爛煎熬而成……七蟲七花膏所用七蟲七花，依人而異，南北不同……至少也有一百多種配制之法，誰又知道她用的哪七種毒蟲，哪七種毒花？”

——七千多種口味的霧化電子煙，煙液成分的復(fù)雜程度，絕對能超過"一百多種配制之法"吧？真是相當(dāng)難以捉摸的。

所以CDC在EVALI暴發(fā)后的好幾個(gè)月里，一遍一遍地貼布告，一遍一遍地說目前還不知道究竟是哪種電子煙設(shè)備、哪種煙液、哪種成分造成的那好幾百起急性肺損傷……是可以理解的。

電子煙傷人殺人迷案的元兇究竟是誰、作案手法到底怎樣？直到今天，也還沒有實(shí)錘定論。不過，已經(jīng)有了一位嫌犯：維生素E醋酸酯。

案情是在2019年11月開始出現(xiàn)轉(zhuǎn)折的。

當(dāng)時(shí)，美國疾病預(yù)防控制中心宣布，第一次抽絲剝繭地在來自不同地區(qū)的29名患電子煙肺病的患者肺液樣品中，都檢測出了同一個(gè)可疑的成分：維生素E醋酸酯（Vitamin E acetate）f。

維生素E

維生素E（Vitamin E）是一種脂溶性維生素，是最主要的抗氧化劑之一。溶于脂肪和乙醇等有機(jī)溶劑中，不溶于水，對熱、酸穩(wěn)定，對堿不穩(wěn)定，對氧敏感，對熱不敏感，但油炸時(shí)維生素E活性明顯降低。在缺乏維生素E后進(jìn)行補(bǔ)充，能促進(jìn)性激素分泌，是男子精子活力和數(shù)量增加，是女子雌性激素濃度增高，提高生育能力，預(yù)防流產(chǎn)。 近來還發(fā)現(xiàn)維生素E可抑制眼睛晶狀體內(nèi)的過氧化脂反應(yīng)，使末梢血管擴(kuò)張，改善血液循環(huán)。維生素E苯環(huán)上的酚羥基被乙?；?， 酯水解為酚羥基后為生育酚。人們常誤認(rèn)為維生素E就是生育酚。 維生素E早在20世紀(jì)20年代就被人們發(fā)現(xiàn)，Dr. Evans和他的同事在研究生殖過程中發(fā)現(xiàn)，在使用完全去除維生素E的飼料后可以引起大鼠的不孕癥。曾稱為維生素X。1922年國外專家發(fā)現(xiàn)一種脂溶性膳食因子對大白鼠的正常繁育必不可少。 1924年這種因子被命名為維生素E。在之后的動物實(shí)驗(yàn)中，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，小白鼠如果缺乏維生素E則會出現(xiàn)心、肝和肌肉退化以及不生育；大白鼠如果缺乏維生素E則雄性永久不生育，雌性不能懷足月胎仔，同時(shí)還有肝退化、心肌異常等癥狀；猴子缺乏維生素E就會出現(xiàn)貧血、不生育、心肌異常。 1936年分離出結(jié)晶體，1938年被瑞士化學(xué)家人工合成。 1980年代，醫(yī)學(xué)專家們發(fā)現(xiàn)，人類如果缺乏了維生素E則會引發(fā)遺傳性疾病和代謝性疾病。隨著研究的深入，醫(yī)學(xué)專家又認(rèn)識到維生素E在防治心腦血管疾病、腫瘤、糖尿病及其他并發(fā)癥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、運(yùn)動系統(tǒng)疾病、皮膚疾病等方面具有廣泛的作用。

——來源：wikipedia

維生素E是重要的維生素（圖4），在蔬菜水果谷物和肉蛋奶中普遍存在，也經(jīng)常被添加在保健品里，更是護(hù)膚品里的常見成分。

而維生素E醋酸酯，是一種天然存在的維生素E衍生物，也是護(hù)膚品中最常用的維生素E，無論是作為保健品服用還是作為護(hù)膚品成分使用，它都是無毒的。

在電子煙煙液中，這個(gè)“天然、安全、無害”的維生素E醋酸酯，會被用作增稠劑和大麻成分THC的稀釋劑。

曾有研究顯示，維生素E醋酸酯被吸入肺部以后，可能會影響肺部功能。

以霧化電子煙的煙液成分之五花八門，患者們的電子煙使用史之錯(cuò)綜復(fù)雜，能把偵察火力縮小到某一種成分上，真是挺不容易的。

尤其是在此之前，普遍認(rèn)為維生素E醋酸酯只在含大麻THC的煙液中存在，由于并非所有電子煙肺病患者都使用過大麻THC煙液，這就給了它不在場證明，讓人們一直猶豫，無法肯定它的兇嫌身份。

直到這次，在29名患者的肺液樣品中，82%檢測出THC、61%檢測出尼古丁、100%檢測到了維生素E醋酸酯，才總算把它揪了出來。

——也就是說，維生素E醋酸酯并非僅僅存在于大麻THC煙液里，原有的不在場證明，其實(shí)是無效的啊。

此后不久，韓國衛(wèi)生部門官員也宣布在Juul和KT&G公司生產(chǎn)的、不含THC大麻成分的電子煙液中檢測出了維生素E醋酸酯這個(gè)成分g，說明維生素E醋酸酯在電子煙液中的存在，確實(shí)比人們此前了解的更加廣泛。

更有意思的是，明尼蘇達(dá)州的公共衛(wèi)生部門對兩批電子煙液和煙彈進(jìn)行了成分分析h，在2019年EVALI爆發(fā)后收繳的樣品，全部都被檢出了維生素E醋酸酯成分，但是，在EVALI爆發(fā)前的2018年樣品中，全都沒有檢測到這個(gè)成分，說明維生素E醋酸酯可能是在2018年以后、2019年才開始成為煙液中的常見成分的。它的出現(xiàn)，與隨后暴發(fā)的電子煙肺損傷有沒有關(guān)系呢？

2019年12月20日，NEJM在線發(fā)表了一篇論文，對51名美國EVALI患者的肺泡灌洗液進(jìn)行檢測后發(fā)現(xiàn)，其中94%（48/51）都測到了維生素E醋酸酯[5]，又再度加重了它的行兇嫌疑。

有科學(xué)家在小鼠里做了動物實(shí)驗(yàn)[6]，給小鼠呼吸維生素E醋酸酯的蒸汽。讓小鼠吸入的維生素E醋酸酯量相當(dāng)于一名成年人每天使用0.52-1.13毫升含有88%維生素E醋酸酯的電子煙液，兩個(gè)星期以后，小鼠出現(xiàn)了肺損傷，白蛋白和白細(xì)胞水平都大大提高。尤其是，吸入維生素E醋酸酯蒸汽的小鼠在肺部出現(xiàn)了大量載有脂質(zhì)的巨噬細(xì)胞（圖5），這一點(diǎn)和在EVALI患者的臨床觀察數(shù)據(jù)是一致的，算是給維生素E醋酸酯的犯案嫌疑增加了一筆證據(jù)。

圖5. 在吸入維生素E醋酸酯蒸氣的小鼠支氣管肺泡灌洗液里發(fā)現(xiàn)大量載有脂質(zhì)的巨噬細(xì)胞（左圖，紅色），而在吸入丙二醇和植物甘油蒸汽的小鼠支氣管肺泡灌洗液里（右圖），這種細(xì)胞就少得多了[6]。

雖然目前還沒有足夠的功能數(shù)據(jù)來坐實(shí)維生素E醋酸酯的兇手身份，但醫(yī)生們認(rèn)為它很可能在EVALI中起了不好的作用。

而且，以EVALI肺病之復(fù)雜，大概率不是獨(dú)狼作案，維生素E醋酸酯很可能并不是唯一的兇手，而是某個(gè)“犯罪團(tuán)伙”中的一員。

作為電子煙傷人殺人迷案中第一個(gè)被揪出來的嫌犯，維生素E醋酸酯在患者們的肺里到底做了什么？它是壞身份嗎？同伙幫兇又是誰？這些都還有待繼續(xù)調(diào)查研究。

那么，沒有維生素E醋酸酯的電子煙液，就是安全的嗎？

抱歉，不一定。電子煙液中還可能會有其它的致病成分。

比如說，曾經(jīng)有一名17歲加拿大少年，在每天使用霧化電子煙五個(gè)月后，患上俗稱“爆米花肺“的閉塞性細(xì)支氣管炎，住院47天i。這種肺病的俗稱是源自美國爆米花廠，工人在生產(chǎn)中吸入調(diào)味劑二乙酰，會患上這種肺病。因?yàn)殡娮訜熞褐谐：卸阴＃饲搬t(yī)學(xué)界已經(jīng)對此感到擔(dān)憂并發(fā)出預(yù)警，這位不幸的加拿大少年，就成為了一例實(shí)證。

再比如說，美國有一名49歲的健康白人女性，在使用大麻霧化電子煙6個(gè)月后，患上了巨大細(xì)胞間質(zhì)性肺炎，雖然治療后有所好轉(zhuǎn)，但是肺功能在30個(gè)月后仍然未能恢復(fù)。她患上的這種肺病，又叫做硬金屬塵肺病，或者“鈷肺”，通常見于在硬金屬環(huán)境中工作的工人。在這位女性的病癥，很可能是她使用的電子煙液內(nèi)檢出的鈷成分導(dǎo)致的[6]。

簡而言之，電子煙并非無毒無害，使用要謹(jǐn)慎。

另外，電子煙引起的肺病，也不是美國獨(dú)有的，在加拿大、歐洲、菲律賓等地都有發(fā)生（圖6）。

為什么這個(gè)問題會在美國出現(xiàn)得比較多呢？有可能是因?yàn)橹懊绹碾娮訜熓袌鲋鴮?shí)缺乏監(jiān)管，電子煙液中的某些致病成分得以在美國市場廣泛使用，而其它國家的監(jiān)管相對比較嚴(yán)吧（比如英國j ）。

直到2019年，在以美國為主的電子煙市場上，維生素E醋酸酯空前廣泛地使用在煙液里，EVALI在多地陸續(xù)出現(xiàn)，甚至造成多人死亡，電子煙的安全性問題才以重磅姿態(tài)進(jìn)入人們的視野。CDC發(fā)出電子煙安全性警告之后，電子煙銷售得到了一些控制，大量新聞也多多少少糾正了大眾心目中“電子煙無毒無害”的觀念。隨著人們警惕性的增加，EVALI的上升勢頭也就被迅速遏制住，就像圖7里的下坡線反映的那樣[3]。

2020年1月，美國FDA明確禁止了除煙草與薄荷醇口味以外的風(fēng)味電子煙液的銷售k（圖8）。

截至2020年2月18日，美國疾病預(yù)防控制中心共統(tǒng)計(jì)到了2807例EVALI患者，以及68例死亡l。

希望這個(gè)數(shù)字能封印于此，從此不再增加了。

祝大家平安健康。

參考文獻(xiàn)

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[2] Hswen, Y. & Brownstein, J. S. Real-Time Digital Surveillance of vaping-Induced Pulmonary Disease. The New England journal of medicine 381, 1778-1780, doi:10.1056/NEJMc1912818 (2019).

[3] Hartnett, K. P. et al. Syndromic Surveillance for E-Cigarette, or vaping, Product Use-Associated Lung Injury. The New England journal of medicine 382, 766-772, doi:10.1056/NEJMsr1915313 (2020).

[4] Barrington-Trimis, J. L. & Leventhal, A. M. Adolescents' Use of "Pod Mod" E-Cigarettes - Urgent Concerns. The New England journal of medicine 379, 1099-1102, doi:10.1056/NEJMp1805758 (2018).

[5] Blount, B. C. et al. Vitamin E Acetate in Bronchoalveolar-Lavage Fluid Associated with EVALI. The New England journal of medicine 382, 697-705, doi:10.1056/NEJMoa1916433 (2020).

[6] Fels Elliott, D. R. et al. Giant cell interstitial pneumonia secondary to cobalt exposure from e-cigarette use. The European respiratory journal 54, doi:10.1183/13993003.01922-2019 (2019).

參考資料

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c. https://www.oregon.gov/oha/ERD/Pages/State-Investigating-Death-Severe-Lung-Illness-Link-vaping.aspx

d. https://www.cdc.gov/tobacco/basic_information/e-cigarettes/severe-lung-disease.html

e. https://www.bostonglobe.com/news/marijuana/2019/09/24/governor-baker-make-vaping-announcement-amid-spate-lung-illnesses/o8sO6mf3GOmX4mOpLLtcEL/story.html

f. https://www.cdc.gov/tobacco/basic_information/e-cigarettes/severe-lung-disease.html

g. https://www.reuters.com/article/us-southkorea-vaping-juul/south-korea-finds-some-liquid-e-cigarette-products-have-ingredient-linked-to-lung-illness-idUSKBN1YG15C

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j. https://www.reuters.com/article/us-health-vaping-britain-idUSKBN1WT1XP

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l. https://www.cdc.gov/tobacco/basic_information/e-cigarettes/severe-lung-disease.html