蛋白水解靶向嵌合體〈proteolysis targeting chimeras，PROTAC)通過PROTAC的方法實(shí)現(xiàn)了對(duì)2(MetAp-2)降解。此后，針對(duì)雄激素受體(AR)和雌激素受體(ER)的PROTAC陸續(xù)出現(xiàn)?；谛》肿覧3泛素酶配體的PROTAC，標(biāo)志小分子PROTAC。結(jié)合了鹵素的鹵代 PROTAC ( haloPROTAC)通過“點(diǎn)擊技術(shù)”自組裝生成的CLIPTAC 分子(clickformed proteolysis targeting chimeras）。

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PROTAC是一種雙功能分子，其由三部分組成:一端為靶蛋白結(jié)合配體，另一端為E3泛素連接酶配體，中間則為連接鏈。PROTAC分子能夠識(shí)別并選擇性地結(jié)合靶蛋白，招募特定的E3泛素連接酶，形成“靶蛋白-PROTAC-E3泛素連接酶”三元復(fù)合物。之后，E3泛素連接酶與E2泛素結(jié)合酶共同作用，對(duì)靶蛋白進(jìn)行泛素化。由于泛素-蛋白酶體系統(tǒng)(ubiquitin-proteasome system，UPS）是蛋白降解的重要途徑，參與80%以上蛋白質(zhì)的降解，故靶蛋白被泛素化標(biāo)記后，PROTAC分子與靶蛋白、E3泛素酶分離，泛素標(biāo)記的靶蛋白就會(huì)被蛋白酶體識(shí)別并降解。

1-Boc-azetidine-3-carboxylic acid?、1-Boc-azetidine-3-yl-methanol?、1-Bromo-6-chlorohexane、1-Cbz-3-Hydroxyazetidine?、1-Cbz-azetidine-3-carboxylic acid?、1-Isothiocyanato-PEG3-azide、1-Isothiocyanato-PEG4-alcohol、1-N-Boc-3-hydroxyazetidine?、11-Aminoundecanoic acid

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PROTAC泛素-蛋白酶體途徑特異性地降解靶蛋白

蛋白質(zhì)降解PROTAC技術(shù)

小分子靶向誘導(dǎo)蛋白降解技術(shù)PROTAC技術(shù)

PROTAC小分子誘導(dǎo)融合蛋白BCR-ABL

類固醇激素AR的PROTAC

受體酪氨酸激酶ALK的PROTAC

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瑞禧WFF.2022.7

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