延壽30%抗衰藥卻淪落至寂寂無名？抗抑郁藥居然還能這么用
司來吉蘭（或名：去丙烯基）是什么？說到如今的抗衰藥物或補劑，很少會有人想起它的名字，但是在上世紀末，它卻是紅極一時的抗衰藥物之一，地位堪比如今的雷帕霉素和二甲雙胍。
治療重癥抑郁和帕金森，保護神經(jīng)，抗衰延壽，抑制腫瘤…這個陌生名字藥物的檔案里，寫滿了它的赫赫功勛，但為什么司來吉蘭退出了“當紅抗衰藥”的舞臺？就讓小編帶你一起去追根溯源，看司來吉蘭的藥生履歷，看它的跌宕起伏。
要說司來吉蘭，不得不說到它的發(fā)明者、一生為之努力的研究者：Joseph Knoll教授。他和司來吉蘭的不解之緣，還得從他的童年說起。
Joseph Knoll出生在一個動蕩不安的年代，小小年紀就和父母一起被抓到了奧斯維辛集中營，父母在毒氣室中喪命，而小Joseph Knoll卻僥幸存活。
一直到1945年，法西斯徹底戰(zhàn)敗，20歲的Joseph Knoll才得以回到故鄉(xiāng)匈牙利布達佩斯，從此他就開始了研究一生的課題：為什么那些誠實、簡單的德國人會在1933年突然改變想法，開始殺害無辜的人？是不是他們大腦發(fā)生了什么變化？[1]
圖注：Joseph Knoll教授
同時，在那個毒品和精神疾病泛濫的戰(zhàn)后年代，抑郁癥等精神疾病的概念第一次引發(fā)了世人的關(guān)注[2]。人們已經(jīng)知道，多巴胺是調(diào)節(jié)人類情緒的重要腦內(nèi)激素，但是人類大腦中有一種以多巴胺為底物并消耗多巴胺的酶：單胺氧化酶（MAO），MAO的過量存在正是抑郁癥發(fā)病的主要原因之一[3]。
1961年，36歲的Joseph Knoll教授和他的團隊通過對安非他明和甲基苯丙胺（冰毒，早期被應(yīng)用為抗抑郁藥）的長期研究，合成了一款新的抗抑郁藥：甲基苯丙胺衍生物，司來吉蘭[4]。
圖注：司來吉蘭分子結(jié)構(gòu)
他們發(fā)現(xiàn)，司來吉蘭能通過激活兒茶酚胺來選擇性抑制MAO，從而幫助大腦保留住這些能調(diào)節(jié)情緒的多巴胺；司來吉蘭還能直接抑制多巴胺的降解，阻止腦內(nèi)多巴胺含量隨年齡增長而降低。
同時，司來吉蘭與其他抗抑郁藥物相比，最大優(yōu)勢在于，司來吉蘭不會引發(fā)它們普遍存在的關(guān)鍵副作用：高血壓（學術(shù)名詞為“奶酪效應(yīng)”）[4]。也因為此，Joseph Knoll教授對司來吉蘭傾注了厚重的希望[5]。
司來吉蘭藥物面世后，迅速被應(yīng)用到了抑郁癥的治療中，時至今日，司來吉蘭還堅持在治療重癥抑郁癥的第一線[6]。
之后，著名腦科學家Arvid Carlsson教授（2000年諾貝爾獎獲得者）發(fā)現(xiàn)，帕金森病似乎也和多巴胺的異常相關(guān)[7]，于是，司來吉蘭在20世紀70年代也開始被應(yīng)用于帕金森的治療。雖然療效比不上帕金森經(jīng)典藥物左旋多巴（直接補充多巴胺），但是它能和左旋多巴聯(lián)用，并延長左旋多巴的作用時效[8]。
后來研究者們還發(fā)現(xiàn)了更多的帕金森治療證據(jù)：司來吉蘭不僅能維持腦內(nèi)多巴胺的含量，還能增加大腦中過氧化物歧化酶的活性，緩解氧自由基帶來的損傷，延緩大腦衰老，保護神經(jīng)[9]。
除了抑郁癥和帕金森病，司來吉蘭還能被應(yīng)用在多種精神類疾病中，如老年癡呆[10]、精神分裂癥[11]、多動癥[12]等。有趣的是，除了精神疾病，司來吉蘭還被用于戒煙。單胺氧化酶MAO也是尼古丁成癮的神經(jīng)通路之一，而司來吉蘭正好可以對癥下藥，降低煙癮的同時緩解戒斷反應(yīng)[13]。
Joseph Knoll教授自己每天吃1mg司來吉蘭保持大腦活力，最終他活到了93歲（2018年去世），一直到92歲還有研究論文產(chǎn)出[14]，直到去世，他都保持著大腦的清醒和思維的敏捷，他以自己為證，證實了司來吉蘭的強大功效。
司來吉蘭能緩解大腦衰老和保護神經(jīng)的藥效已被大家所熟知，研究者們就產(chǎn)生了這樣的想法：那么司來吉蘭能不能延長壽命呢？
還真讓他們找到了司來吉蘭延壽的證據(jù)！
先開始是在大鼠身上取得的成果，1988年，第一篇探討司來吉蘭能否延壽的論文發(fā)表，數(shù)據(jù)顯示，司來吉蘭可以讓大鼠延壽30.5%！[15-16]，作為除熱量限制外第二個成功延壽的抗衰手段[17]，研究者們開啟了整個90年代的司來吉蘭延壽研究狂歡。
在大鼠身上，除了延長壽命，研究者們還發(fā)現(xiàn)它能提高雄性個體的性活躍度（射精次數(shù)直接翻番）[18]，以及延長兩性個體的認知健康年限[19]，大鼠注射了司來吉蘭后，學習能力都上升了。后來他們又在小鼠[20]、倉鼠[17]、比格犬[21]和黑腹果蠅[22]身上開展實驗，都取得了積極的結(jié)果，驗證了司來吉蘭的延壽功效。
圖注：司來吉蘭延長雌性倉鼠（左）和比格犬（右）的壽命
一連串的延壽成果讓人喜悅，一開始大家都覺得，這肯定是司來吉蘭的單胺氧化酶MAO抑制作用立了大功，但是漸漸就發(fā)現(xiàn)不對：倉鼠實驗中，兩性延壽水平存在差異，但MAO降低水平卻不存在差異[17]，也就是說，一定還有一種沒被發(fā)現(xiàn)的機制，在支撐著司來吉蘭的延壽作用。
到2006年，這個機制終于被發(fā)現(xiàn)了——Nrf2[23]。Nrf2是常見的長壽相關(guān)基因，在防止氧化應(yīng)激和炎癥方面至關(guān)重要，還能和其他重要的細胞調(diào)節(jié)因子相互作用，如p53、NF-κB等[24]。而司來吉蘭可以激活Nrf2，并誘導其在細胞核中的積累，繼而介導下游抗衰途徑[23]。
至此，司來吉蘭的抗衰之路圓滿了，不僅有高抗衰潛力，還得到了科學合理的解釋。
圖注：司來吉蘭干預量越多，Nrf2表達越多，且會在細胞核中積累
后來的研究還發(fā)現(xiàn)，在抗衰方面，除了延長壽命、保護認知功能、提升性活躍度，司來吉蘭還能抑制腫瘤[14]、緩解高脂肪高蔗糖飲食引起的肥胖[25]等。
在實驗動物身上驗證了司來吉蘭的作用之后，本該一路高歌走向輝煌的司來吉蘭卻慢慢沉寂了下來，沒有抗衰臨床試驗，也沒有相關(guān)抗衰藥物上市，幾十年前它是抑郁癥和帕金森病的藥物，現(xiàn)在也依然如此。
是什么阻礙了司來吉蘭在抗衰路上的發(fā)展？翻遍資料，派派發(fā)現(xiàn)了下面幾種可能原因。
No.1
司來吉蘭存在副作用
首先也是最重要的是，上世紀末的一項英國帕金森病臨床實驗中發(fā)現(xiàn)，用司來吉蘭治療的患者和用左旋多巴治療的患者相比，死亡率上升了大約11%。雖然有帕金森的基礎(chǔ)病因素干擾，但是該項試驗結(jié)果還是直接打消了很多人對司來吉蘭抗衰的熱情[26]。
其次，雖然司來吉蘭規(guī)避了其他精神類藥物的高血壓副作用，但還是導致了嚴重的睡眠障礙副作用[27]。現(xiàn)在司來吉蘭類藥物的應(yīng)用中，醫(yī)生一般會建議不要在下午兩點后服用，這失眠效果堪比奶茶（不是）。
最后，司來吉蘭的代謝物里包含甲基苯丙胺，也就是上文中說的冰毒[28]，在臨床醫(yī)生控制下，這種代謝物會被控制在合理范圍內(nèi)，但自行購買可能就無法保證了。
No.2
司來吉蘭的各方面藥效被其他藥物趕超
司來吉蘭很好，但是隨著藥物的發(fā)展，就有些力不從心了。
首先在MAO抑制方面，后來一種名為BPAP的藥物的面世，就打破了司來吉蘭的壟斷：BPAP對MAO的抑制效果比司來吉蘭更好，且同樣不會引發(fā)高血壓副作用[29]；
圖注：低濃度的BPAP即可展現(xiàn)比司來吉蘭更強勁的藥效
其次，在抗衰方面，雷帕霉素、NMN等都在實驗中展現(xiàn)了較好的抗衰延壽效果，司來吉蘭很快就被淹沒在了新抗衰藥的浪潮里。
No.3
司來吉蘭的轉(zhuǎn)化率一般
Joseph Knoll教授為司來吉蘭傾注了一生心血，卻沒想過怎樣將自己的研究轉(zhuǎn)化成產(chǎn)品。上個世紀，司來吉蘭售價低至每片（5mg）34美分，而Joseph Knoll教授為它所做的宣傳僅局限于，在1984年和2005年各一次的倡導：“應(yīng)該每天服用一毫克的司來吉蘭，從性成熟到死亡?！?/strong>[1,30]
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從炙手可熱的抗衰藥，到寂寂無名的神經(jīng)類藥物，司來吉蘭從發(fā)明到現(xiàn)在，嘗遍了“藥生”的起起落落，雖然它的“頭號粉絲”Joseph Knoll教授已于2018年過世，但關(guān)于它的研究卻不曾停滯。
乘風破浪會有時，直掛云帆濟滄海，說不定在未來，司來吉蘭還有機會成為下一個抗衰“新”星呢？
參考文獻
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