DOE在新藥或者仿制藥設(shè)計與研發(fā)過程中，往往會分為三個階段：系統(tǒng)設(shè)計、參數(shù)設(shè)計和容差設(shè)計（也叫公差設(shè)計，20世紀(jì)70年代，由田口玄一提出）進行。今天我們就來看看如何通過這三個階段實現(xiàn)穩(wěn)健的配方和工藝。

關(guān)于DOE實驗設(shè)計，我們在早期已撰寫過9篇系列文章，幫助大家系統(tǒng)地掌握DOE的應(yīng)用。需要復(fù)習(xí)的朋友，可以在jmp微信公眾號回顧無處不在的DOE、初識DOE、多因子DOE的魅力、探索DOE優(yōu)化的奧秘、顧此不失彼的DOE、別具特色的穩(wěn)健參數(shù)設(shè)計、解決配方問題的高手混料設(shè)計、解碼公差設(shè)計。

本文為此系列的延伸閱讀。作者：Bin。醫(yī)藥行業(yè)從業(yè)者及jmp愛好者。

在探索案例前，我們首先來看看這三種設(shè)計的意義及應(yīng)用。

系統(tǒng)設(shè)計和參數(shù)設(shè)計知多少？

所謂系統(tǒng)設(shè)計，是指用專業(yè)技術(shù)研制產(chǎn)品（即樣品）及其生產(chǎn)工藝，它與各行各業(yè)的專業(yè)知識相關(guān)，不在我們的研究范圍之內(nèi)；

所謂參數(shù)設(shè)計，是指確定產(chǎn)品零部件的結(jié)構(gòu)參數(shù)和生產(chǎn)過程的工藝參數(shù)，選擇最佳的參數(shù)組合。

基于QBD思想，我們利用各種風(fēng)險評估工具（FMEA、Fishbone、brainstorm等）得到關(guān)鍵目標(biāo)，然后通過DOE（傳統(tǒng)設(shè)計：篩選設(shè)計、特征設(shè)計、響應(yīng)曲面；現(xiàn)代設(shè)計：最優(yōu)化設(shè)計、確定性篩選設(shè)計、平衡不完全區(qū)組設(shè)計、組正交超飽和設(shè)計等）得到相應(yīng)的設(shè)計空間。

我們以下方ICHQ8及FDA速釋和緩釋制劑的案例為例，如圖所示。

那么，做完DOE得到的設(shè)計空間就是最優(yōu)空間嗎？它是否為直接可以拿來使用的操作空間？其實，此時得到的設(shè)計空間并不一定是最優(yōu)空間，這就需要我們進一步做容差設(shè)計來設(shè)計和選擇最優(yōu)的空間。

容差設(shè)計通常是在完成系統(tǒng)設(shè)計和參數(shù)設(shè)計之后（此時基本確定了可控因素的因子水平組合：即我們常見的設(shè)計空間），進行的三次實驗設(shè)計（注意：此部分工作純在計算機上完成，并不需要增加更多的工作量）。

由于各因子參數(shù)的波動帶來的影響（因子的質(zhì)量等級低或者參數(shù)波動較寬），使得原設(shè)計空間各響應(yīng)范圍也存在波動，而容差設(shè)計就是如何確定各參數(shù)合適的波動使得各響應(yīng)盡可能的滿足CQA的目標(biāo)范圍值。

觀察下方圖1-3，相信只要做過DOE的朋友都會有這個疑問：究竟該選擇哪一個紅色框圖的范圍，作為操作空間呢？

仔細(xì)觀察三幅圖就會發(fā)現(xiàn)，沒有哪一個是真正考慮了誤差，都是在隨心所欲地勾畫操作空間。如果不了解變異，不了解變異如何傳遞以及變異的累加，就無法得到真正穩(wěn)健的空間。

接下來我們用jmp軟件來進一步看看如何運用容差設(shè)計來構(gòu)建穩(wěn)健可靠的設(shè)計空間。

01 根據(jù)系統(tǒng)設(shè)計、參數(shù)設(shè)計，運行常規(guī)的DOE

為了節(jié)省時間，我們直接借用FDA的速釋案例來說明：

可以看到這是一個很常規(guī)的三因子完全析因設(shè)計（包含3個中心點）。

02 運行ANOVA分析

通過以上對兩個響應(yīng)Dissolution 30min和ffc的ANOVA及半正態(tài)圖的比較，我們發(fā)現(xiàn)分析結(jié)果和FDA案例上一致。接下來我們來構(gòu)建設(shè)計空間。

03 構(gòu)建設(shè)計空間

我們先來看看各響應(yīng)的CQA.

(1) Dissolution 30min≥80%

(2) Ffc ＞6

大多數(shù)DOE只做到前三步就停止了，得到的設(shè)計空間并不具備穩(wěn)健性。為什么呢？請看圖15.

如圖15，如果忽視因子波動導(dǎo)致的誤差傳遞，那么我們滿足多目標(biāo)響應(yīng)Dissolution 30min≥80%及Ffc＞6的缺陷率高達10%（簡單來說就是做個100批，得有個10批不滿足而報廢）。

接下來我們采用容差設(shè)計（蒙特卡洛模擬）來降低缺陷率吧。

jmp提供了專業(yè)的蒙特卡洛模擬功能，通過引入因子的波動來準(zhǔn)確地預(yù)測和評估改進方案的效果，可以幫助用戶驗證設(shè)計方案和分析結(jié)果，在產(chǎn)品的優(yōu)化方案實施前，對其做出科學(xué)的評估，以降低實驗結(jié)果的應(yīng)用風(fēng)險。蒙特卡洛模擬功能可應(yīng)用于jmp全部統(tǒng)計建模平臺，可以隨時非常方便地調(diào)用和模擬。

04 容差設(shè)計

如圖16所示，通過設(shè)置各因子均值及SD降低了各響應(yīng)對于CQA目標(biāo)（多響應(yīng)）的缺陷率，最終達到0%.

因此，容差設(shè)計并不神秘。比如下圖為需要組裝的一系列零件，每個零件都有自身的波動（誤差、公差），那么如何調(diào)整這個裝配間隙（降低缺陷率）就是一個容差設(shè)計的范疇。

容差設(shè)計現(xiàn)在可以全部在計算機上利用蒙特卡洛模擬完成并不需要增加額外的工作量（可以得到穩(wěn)健的設(shè)計空間）。對于穩(wěn)健性的設(shè)計空間還有其他許多方法：比如極值分析法、統(tǒng)計平方公差法等等，感興趣的朋友可以在jmp微信對話框回復(fù)“DOE”或者點擊本文最上方的“實驗設(shè)計DOE”專輯查看更多。

容差設(shè)計的實質(zhì)是研究在改進成本最低的條件下實現(xiàn)產(chǎn)品質(zhì)量的最優(yōu)化，它常常會在工藝改善和優(yōu)化的工作中起到畫龍點睛的效果。在信息化技術(shù)日益發(fā)達、“全員參與質(zhì)量管理”的今天，基于jmp軟件的可視化公差分析對企業(yè)的價值也正在日益凸現(xiàn)。希望可以為非統(tǒng)計專業(yè)背景的工程師提供一些思路和幫助。歡迎復(fù)制以下鏈接到瀏覽器下載jmp免費試用，體驗jmp強大的實驗設(shè)計和蒙特卡洛模擬功能來優(yōu)化工藝吧。

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