隨著經(jīng)濟(jì)社會(huì)發(fā)展，糖尿病的發(fā)病率和發(fā)病人數(shù)節(jié)節(jié)攀升。世衛(wèi)組織表示，糖尿病已成為全球?qū)е滤劳龅闹饕膊≈唬彩亲钚枰P(guān)注的重大公共衛(wèi)生問(wèn)題之一。其中，2型糖尿?。═2D）占比90%以上。目前針對(duì)T2D的臨床治療藥物包括胰島素類、二甲雙胍、磺脲類和胰高血糖素樣肽等。然而，這些藥物只能幫助患者短暫控制血糖，延緩疾病進(jìn)展，這意味著糖尿病患者不得不終身頻繁地接受針劑注射或服用多種藥物，既給患者家庭帶來(lái)沉重的痛苦與負(fù)擔(dān)，也極大增加了社會(huì)的醫(yī)保壓力。因此，發(fā)現(xiàn)血糖穩(wěn)態(tài)恢復(fù)的機(jī)制和長(zhǎng)效降糖的治療策略是目前糖尿病治療的重要研究方向。

2023年5月10日，溫州醫(yī)科大學(xué)李校堃院士團(tuán)隊(duì)黃志鋒課題組與上?？萍即髮W(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院沈偉團(tuán)隊(duì)在國(guó)際代謝領(lǐng)域?qū)W術(shù)期刊Cell Metabolism發(fā)表論文“Sustained Remission of Type 2 Diabetes in Rodents by Centrally Administered Fibroblast Growth Factor 4”。該論文發(fā)現(xiàn)通過(guò)側(cè)腦室給予T2D小鼠成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子家族成員FGF4，單次給藥可產(chǎn)生長(zhǎng)達(dá)7周以上的持久控糖效應(yīng)；進(jìn)一步的機(jī)制研究表明，下丘腦中糖敏感性神經(jīng)元（Glucose-sensing neurons, GSNs）及其表面高表達(dá)的FGFR1是介導(dǎo)FGF4調(diào)控血糖持久穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵靶細(xì)胞和偏好性受體亞型。這一研究奠定了從中樞代謝調(diào)控視角發(fā)現(xiàn)抗糖尿病新靶標(biāo)、研發(fā)可持久緩解T2D創(chuàng)新藥物的關(guān)鍵理論基礎(chǔ)。

圖1. FGF4通過(guò)中樞系統(tǒng)發(fā)揮持久緩解糖尿病的機(jī)制模式圖

成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（Fibroblast growth factors, FGFs）是哺乳動(dòng)物體內(nèi)重要的內(nèi)源調(diào)節(jié)蛋白，包括18個(gè)家族成員，它們以旁分泌或內(nèi)分泌方式介導(dǎo)發(fā)育、組織內(nèi)穩(wěn)態(tài)/修復(fù)和機(jī)體代謝中許多關(guān)鍵事件。研究表明，多個(gè)FGF家族成員如FGF1、FGF4和FGF19等，具有獨(dú)特的調(diào)控糖脂代謝功能（文獻(xiàn)1-3）。

本研究中，研究團(tuán)隊(duì)首先通過(guò)側(cè)腦室給藥的方式在db/db（經(jīng)典的T2D模型）小鼠中對(duì)多個(gè)FGFs的降糖能力進(jìn)行篩選鑒定，發(fā)現(xiàn)只有FGF4與FGF1具備持久降糖的能力（單次給藥持續(xù)控糖超過(guò)七周）（圖2）；進(jìn)一步地，通過(guò)使用高脂飲食誘導(dǎo)的糖尿病模型（Diet induced obesity, DIO）小鼠這一接近人類代謝綜合征的T2D模型，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)FGF4表現(xiàn)出領(lǐng)先其余FGFs的降糖能力。

(A&B) db/db小鼠接受側(cè)腦室注射FGFs后體重和血糖的變化；(C) DIO小鼠接受側(cè)腦室注射FGF4后的血糖變化。

為了尋找FGF4在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)揮持續(xù)降糖效應(yīng)的靶細(xì)胞和作用機(jī)制，研究團(tuán)隊(duì)根據(jù)FGF4受體FGFR1在大腦中的表達(dá)分布（圖3A），構(gòu)建了多種轉(zhuǎn)基因條件性敲除小鼠模型，最終發(fā)現(xiàn)，內(nèi)側(cè)基底下丘腦（The mediobasal hypothalamus, MBH）神經(jīng)元上的FGFR1是FGF4發(fā)揮降糖藥效所必須的（圖3B）。

圖3.MBH區(qū)域神經(jīng)元中的FGFR1介導(dǎo)FGF4中樞降糖作用

(A) Fgfr1mRNA在腦中的表達(dá)分布；(B) 敲除DIO小鼠MBH腦區(qū)神經(jīng)元中的FGFR1，取消了中樞給藥FGF4的降糖作用。

MBH作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)控能量代謝尤其是血糖代謝的主要樞紐器官，分布有一類血糖調(diào)控神經(jīng)元GSNs，包括糖興奮性神經(jīng)元（Glucose excitatory neurons, GE）和糖抑制性神經(jīng)元（Glucose inhibitory neurons, GI）。GSNs可以感知機(jī)體血糖濃度變化，進(jìn)而下達(dá)指令至外周臟器調(diào)控血糖變化，維持機(jī)體血糖穩(wěn)態(tài)。研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)經(jīng)典的神經(jīng)電生理記錄的方法對(duì)多種T2D模型小鼠MBH區(qū)域的GSNs進(jìn)行了記錄，發(fā)現(xiàn)，在腦片上急性灌注FGF4，GE神經(jīng)元的放電頻率顯著增加，GI神經(jīng)元的放電頻率顯著降低（圖4A&B）。

同時(shí)，研究團(tuán)隊(duì)記錄了FGF4給藥7-10天后的T2D小鼠，發(fā)現(xiàn)相比于生理鹽水組小鼠，接受FGF4治療的T2D小鼠MBH區(qū)域 GSNs的比例發(fā)生了改變，尤其是GI神經(jīng)元比例幾乎可以恢復(fù)至野生型小鼠的水平（圖4C）。進(jìn)一步地，研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)基因編輯手段降低了MBH區(qū)域GE/GI神經(jīng)元對(duì)葡萄糖的感知能力，發(fā)現(xiàn)是GSNs，尤其是GI神經(jīng)元介導(dǎo)了FGF4中樞的長(zhǎng)效降糖效應(yīng)（圖4D&E）。

圖4.FGF4可重塑MBH區(qū)域葡萄糖敏感神經(jīng)元的活性，并依賴于MBH的GI神經(jīng)元發(fā)揮降糖作用

(A)對(duì)T2D小鼠MBH的GSNs進(jìn)行電生理記錄的示意圖；(B) 急性灌注FGF4至T2D小鼠腦片，F(xiàn)GF4顯著降低GI神經(jīng)元放電頻率，且這種作用依賴于FGFR1；(C) 側(cè)腦室注射FGF4 7-10天后，取T2D小鼠，檢測(cè)GNSs比例，發(fā)現(xiàn)FGF4可以重塑GSNs比例；(D)在DIO模型小鼠的MBH損耗GI神經(jīng)元感受葡萄糖能力后，中樞給藥FGF4降糖能力被極大削弱；(E)在db/db小鼠的MBH降低GI神經(jīng)元感受葡萄糖能力，中樞給藥FGF4的降糖效應(yīng)被顯著削弱。

除了以側(cè)腦室注射的方式進(jìn)行FGF4的中樞給藥，在這項(xiàng)研究的最后，合作團(tuán)隊(duì)還設(shè)計(jì)了一種裝載FGF4的柔性納米脂質(zhì)體，采用鼻腔給藥的方式，同樣展現(xiàn)出持久的抗糖尿病效應(yīng)（圖5）。該研究發(fā)現(xiàn)不僅為理解中樞神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)血糖穩(wěn)態(tài)的調(diào)控提供了新的科學(xué)依據(jù)，更為研發(fā)糖尿病持久治療、無(wú)創(chuàng)治療手段提供了全新靶點(diǎn)。

圖5.鼻腔給藥FGF4穩(wěn)定且可重復(fù)地降低糖尿病模型小鼠血糖

(A)單次鼻腔給藥FGF4后， db/db 小鼠的血糖變化；(B) 多次鼻腔給藥FGF4后，db/db 小鼠的血糖變化。

上?？萍即髮W(xué)生科院助理研究員孫紅彬博士和博士研究生涂洪清、溫州醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院碩士研究生林瑋和成都醫(yī)學(xué)院體溫與炎癥實(shí)驗(yàn)室副教授唐瑜博士為論文共同第一作者。溫州醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院教授黃志鋒教授和上海科技大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院沈偉教授為論文共同通訊作者。相關(guān)工作得到了國(guó)家自然基金，國(guó)家科技部重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、甌江實(shí)驗(yàn)室拔尖人才計(jì)劃和上海自然科學(xué)基金等的經(jīng)費(fèi)支持。

參考文獻(xiàn)

1) Lintao Song, et al., FGF4 protects the liver from non-alcoholic fatty liver disease by activating the AMPK-Caspase 6 signal axis. Hepatology, 2022, 76:1105-1120.

2) Lei Ying, et al., Paracrine FGFs target skeletal muscle to exert potent anti-hyperglycemic effe cts. Nat Commun. 2021, 12(1):7256.

3) Jarrad M Scarlett, et al., Central injection of fibroblast growth factor 1 induces sustained remission of diabetic hyperglycemia in rodents. Nat Med. 2016 Jul;22(7):800-6

上?？萍即髮W(xué)沈偉課題組與溫州醫(yī)科大學(xué)/甌江實(shí)驗(yàn)室黃志鋒課題組聯(lián)合招收博士后

沈偉教授課題組長(zhǎng)期從事能量穩(wěn)態(tài)的神經(jīng)調(diào)控的研究，開展了從分子、細(xì)胞、突觸和神經(jīng)環(huán)路到整體行為學(xué)等多層次整合生物學(xué)研究。課題組以能量穩(wěn)態(tài)為核心出發(fā)，關(guān)注體溫的神經(jīng)調(diào)控機(jī)制、人工誘導(dǎo)冬眠的策略探索、進(jìn)食行為的神經(jīng)調(diào)控機(jī)制、暴食與厭食癥的神經(jīng)病理機(jī)制和中樞神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)血糖穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)等重大科學(xué)問(wèn)題，接連取得系列創(chuàng)新性成果，以通訊或共同通訊作者在Cell Metabolism、Nature Neuroscience、Neuron、Science Advances、Proc Natl Acad Sci、Nature Communications、Cell Research等國(guó)際期刊上發(fā)表論文，多次入選期刊高亮論文。

黃志鋒教授課題組依托溫州醫(yī)科大學(xué)大分子藥物和規(guī)?；苽淙珖?guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室以及甌江實(shí)驗(yàn)室平臺(tái)、蛋白制劑國(guó)家工程研究中心等高能級(jí)平臺(tái)，長(zhǎng)期聚焦生長(zhǎng)因子FGF信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制及其在代謝性疾病中的新應(yīng)用開展創(chuàng)新研究，針對(duì)FGF內(nèi)用成藥難的共性問(wèn)題與關(guān)鍵瓶頸，從分子互作和識(shí)別模式的角度進(jìn)行探索，取得系列原創(chuàng)性成果，以通訊作者在Cell Metabolism, Mol Cell, PNAS, Nature Communications, Hepatology, STTT, Kidney Int, Cell Rep等知名期刊發(fā)表研究論文40余篇；以第一發(fā)明人獲授權(quán)發(fā)明專利7項(xiàng)（轉(zhuǎn)化3項(xiàng)）；以第一完成人獲浙江省自然科學(xué)一等獎(jiǎng)（2021年，1/5）和中國(guó)藥學(xué)會(huì)-賽諾菲青年生物藥物獎(jiǎng)，另作為核心骨干先后獲國(guó)家科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)（2018，3/9），教育部自然科學(xué)一等獎(jiǎng)（2016年，2/6），國(guó)家技術(shù)發(fā)明二等獎(jiǎng)（2009年，4/6）等；先后主持國(guó)家自然科學(xué)基金重大研究計(jì)劃、國(guó)家863、浙江省重大科技專項(xiàng)等10余項(xiàng)科研課題。

黃志鋒課題組與沈偉課題組聯(lián)合招聘能量代謝調(diào)節(jié)、本能行為的神經(jīng)調(diào)控、神經(jīng)藥理、和結(jié)構(gòu)生物學(xué)方向博士后，提供全面的培養(yǎng)方案和極具競(jìng)爭(zhēng)力的薪酬待遇（最高90萬(wàn)/2年）。

聯(lián)系郵箱：

hzf@wmu.edu.cn，shenwei@shanghaitech.edu.cn。

沈偉教授團(tuán)隊(duì)前文報(bào)道：

Neuron：沈偉/楊文/張潔等合作報(bào)道大腦內(nèi)部感應(yīng)溫度和維持體溫的關(guān)鍵分子

https://mp.weixin.qq.com/s/W7CHLL-FLv6RL_0MgyF-5g

NC：李浩洪/沈偉首次闡明LPAG神經(jīng)元編碼捕食行為的基本規(guī)律

https://mp.weixin.qq.com/s/VoSBI8wz18nkgbbbTx6zfA

專家點(diǎn)評(píng)Nat Neurosci | 曹鵬/沈偉等背靠背闡明捕食的神經(jīng)環(huán)路機(jī)制

https://mp.weixin.qq.com/s/7YYYIQnoNiU9ThQTi7Ul-A

Nat. Commun | 李浩洪/沈偉發(fā)現(xiàn)本能行為的本質(zhì)編碼規(guī)律

https://mp.weixin.qq.com/s/VBaHT_lgBXH7hcfdyG4GVQ

上科大沈偉組解析哺乳動(dòng)物體溫調(diào)節(jié)的機(jī)理【胡海嵐、王佐仁點(diǎn)評(píng)】

https://mp.weixin.qq.com/s/Ae1Ghengbz1EQQZoRvU5ag

專家點(diǎn)評(píng)Neuron丨沈偉/楊文/張潔合作發(fā)現(xiàn)TRPC4是大腦內(nèi)部感應(yīng)溫度和維持體溫的關(guān)鍵分子

https://mp.weixin.qq.com/s/kRwB9o2CzlK4L2vPxGh3MA

專家點(diǎn)評(píng)Sci Adv 丨腦干神經(jīng)元調(diào)節(jié)體溫的機(jī)制

https://mp.weixin.qq.com/s/I7MLzChWka6rbKW2tu3iAw

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