簡(jiǎn)介

? ? ? ?傳染性海綿狀腦病(Transmissible Spongiform Encephalopathy/TSE)是一組與朊病毒相關(guān)的進(jìn)行性和致命性疾病，可影響包括人、牛和羊在內(nèi)的許多動(dòng)物的大腦和神經(jīng)系統(tǒng)。根據(jù)最廣泛的假設(shè)，它們由朊病毒傳播，盡管其他一些數(shù)據(jù)表明涉及螺旋體感染在顯微鏡下觀察尸檢得到的腦組織時(shí)，大腦和身體的能力下降，大腦皮層出現(xiàn)許多小孔，使其看起來(lái)像海綿一樣。這種疾病會(huì)導(dǎo)致大腦功能受損，包括記憶變化、性格變化和運(yùn)動(dòng)問題，這些問題會(huì)長(zhǎng)期惡化。

? ? ? ?人類的TSE包括克雅氏病、Gerstmann-Str?ussler-Scheinker綜合征、致命的家族性失眠、庫(kù)魯病，以及最近發(fā)現(xiàn)的蛋白酶敏感性不同的朊病毒病和家族性海綿狀腦病?？搜攀喜”旧碛兴姆N主要形式，散發(fā)性(sCJD)、遺傳性/家族性(fCJD)、醫(yī)源性(iCJD)和變異型(vCJD)。這些病癥形成了一系列癥狀和體征重疊的疾病。

? ? ? 非人類哺乳動(dòng)物的TSE包括綿羊的癢病、牛的牛海綿狀腦病(俗稱“瘋牛病”)以及鹿和麋鹿的慢性消耗性疾病(CWD)。人類克雅氏病的變異形式是由接觸牛海綿狀腦病朊病毒引起的

? ? ? ?大多數(shù)傳染病是由DNA或RNA基因組(如病毒或細(xì)菌)傳播的，而TSE中的傳染因子被認(rèn)為是朊病毒，因此僅由蛋白質(zhì)物質(zhì)組成。畸形的朊病毒蛋白在個(gè)體之間攜帶這種疾病，并導(dǎo)致大腦退化。TSE是一種獨(dú)特的疾病，其病因可能是遺傳的、散發(fā)的或通過攝入受感染的食物或通過醫(yī)源性手段(如輸血)傳染的大多數(shù)tse是散發(fā)性的，發(fā)生在沒有朊病毒蛋白突變的動(dòng)物身上。遺傳性TSE發(fā)生在攜帶一種罕見的突變型朊病毒等位基因的動(dòng)物身上，這種等位基因表達(dá)的朊病毒蛋白自身扭曲成致病構(gòu)象。當(dāng)健康的動(dòng)物食用其他患病者的受污染組織時(shí)，就會(huì)發(fā)生傳播。20世紀(jì)80年代和90年代，牛海綿狀腦病在牛中流行。這是因?yàn)榕Ｊ怯闷渌５募庸みz骸喂養(yǎng)的，這種做法現(xiàn)在在許多國(guó)家都被禁止了。反過來(lái)，人類食用含有朊病毒污染組織的牛源食品，導(dǎo)致20世紀(jì)90年代和21世紀(jì)初爆發(fā)了變異型克雅氏病。

? ? ? ?朊病毒不能通過空氣、接觸或大多數(shù)其他形式的偶然接觸傳播。然而，它們可能通過接觸受感染的組織、體液或受污染的醫(yī)療器械而傳播。正常的消毒程序，如煮沸或輻照材料不能使朊病毒無(wú)傳染性。然而，用強(qiáng)力的、幾乎不稀釋的漂白劑或氫氧化鈉處理，或加熱到最低134oC，才能會(huì)破壞朊病毒。

分類

? ? ? ?TSE分類表如下。

特性

? ? ? ?由人類朊病毒疾病(CJD、GSS和庫(kù)魯病)引起的退行性組織損傷有四個(gè)特征:海綿狀變化、神經(jīng)元丟失、星形細(xì)胞增多和淀粉樣斑塊形成。這些特征與動(dòng)物中的朊病毒疾病有共同之處，對(duì)這些相似性的認(rèn)識(shí)促使人們?cè)?966年首次嘗試將人類朊病毒疾病(庫(kù)魯病)傳播給靈長(zhǎng)類動(dòng)物，隨后在1968年和1981年分別發(fā)生了CJD和GSS。這些神經(jīng)病理學(xué)特征多年來(lái)一直是人類朊病毒疾病組織學(xué)診斷的基礎(chǔ)，盡管人們認(rèn)識(shí)到這些變化在不同病例和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的個(gè)體中都存在巨大差異

? ? ? ?人類的臨床癥狀各不相同，但通常包括性格變化，精神問題，如抑郁，缺乏協(xié)調(diào)，和/或步態(tài)不穩(wěn)(共濟(jì)失調(diào))。患者也可能會(huì)經(jīng)歷被稱為肌陣攣的不自覺的抽搐運(yùn)動(dòng)、不尋常的感覺、失眠、意識(shí)混亂或記憶問題。在疾病的后期，患者會(huì)有嚴(yán)重的智力損傷(癡呆)，并失去行動(dòng)或說話的能力。

? ? ? ? 早期關(guān)于人類朊病毒疾病的神經(jīng)病理學(xué)報(bào)告在命名上存在混亂，其中海綿狀變化的診斷特征有時(shí)被忽視。隨后關(guān)于人類朊病毒疾病具有傳染性的證明，加強(qiáng)了海綿狀變化作為診斷特征的重要性，反映在對(duì)這組疾病使用術(shù)語(yǔ)“海綿狀腦病”。

? ? ? ? 當(dāng)直接接觸受感染的組織時(shí)，朊病毒似乎最具傳染性。例如，克雅氏病已經(jīng)傳播給注射生長(zhǎng)激素的患者，這些生長(zhǎng)激素取自人類腦垂體、尸體同種異體硬腦膜和用于腦外科手術(shù)的器械(朊病毒可以在用于大多數(shù)外科手術(shù)器械的“高壓滅菌器”滅菌過程中存活)。它也被認(rèn)為食用受感染的動(dòng)物會(huì)導(dǎo)致朊病毒緩慢積累，特別是當(dāng)同類相食或類似的行為使蛋白質(zhì)積累超過一代時(shí)。庫(kù)魯病就是一個(gè)例子，20世紀(jì)中期在巴布亞新幾內(nèi)亞的Fore人中達(dá)到流行病的程度，他們過去常常把死者作為一種葬禮儀式，發(fā)達(dá)國(guó)家的法律現(xiàn)在禁止在反芻動(dòng)物飼料中使用反芻動(dòng)物蛋白，以預(yù)防朊病毒感染在牛和其他反芻動(dòng)物中的傳播。

? ? ? ?有證據(jù)表明，朊病毒疾病可通過空氣傳播途徑傳播。

? ? ? ?注意，并非所有腦病都是由朊病毒引起的，如PML(由JC病毒引起)、CADASIL(由NOTCH3蛋白活性異常引起)和Krabbe病(由半乳糖神經(jīng)酰胺酶缺乏引起)。進(jìn)行性海綿狀白質(zhì)腦病(PSL)——海綿狀腦病的一種——也可能不是由朊病毒引起的，盡管在海洛因吸食者中引起這種疾病的摻假物質(zhì)尚未被發(fā)現(xiàn)。結(jié)合朊病毒疾病病理的高度可變性質(zhì)，這就是為什么不能僅根據(jù)患者的癥狀來(lái)診斷朊病毒疾病的原因。

病原體

? ? ? ?PRNP基因突變導(dǎo)致朊病毒疾病。家族型朊病毒疾病是由PRNP基因的遺傳突變引起的。然而，在所有朊病毒疾病的病例中，只有一小部分在家族中發(fā)生。大多數(shù)朊病毒疾病是散發(fā)的，這意味著它們發(fā)生在沒有任何已知危險(xiǎn)因素或基因突變的人身上。在極少數(shù)情況下，朊病毒疾病也可通過接觸受朊病毒污染的組織或從朊病毒病患者身上獲得的其他生物材料而傳播。

? ? ? ?PRNP基因提供了制造朊病毒蛋白(PrP)的指令。在正常情況下，這種蛋白質(zhì)可能參與將銅離子運(yùn)輸?shù)郊?xì)胞內(nèi)。它也可能參與保護(hù)腦細(xì)胞和幫助它們交流。該基因的點(diǎn)突變導(dǎo)致細(xì)胞產(chǎn)生一種異常形式的朊病毒蛋白，稱為PrPsc。這種異常的蛋白質(zhì)在大腦中積聚并破壞神經(jīng)細(xì)胞，導(dǎo)致朊病毒疾病的癥狀和體征。

? ? ? ?家族型朊病毒病是一種常染色體顯性遺傳模式，這意味著每個(gè)細(xì)胞中一個(gè)變異基因的拷貝就足以引起疾病。在大多數(shù)情況下，一個(gè)受影響的人從一個(gè)受影響的父母那里繼承了改變的基因。

? ? ? ?在一些人中，家族性朊病毒疾病是由PRNP基因的新突變引起的。雖然這樣的人很可能沒有受影響的父母，但他們可以將基因變化傳遞給他們的孩子。

朊病毒

? ? ? ?朊病毒(PrP)是一種錯(cuò)誤折疊形式的宿主編碼蛋白，稱為朊病毒蛋白或朊粒。它由朊病毒蛋白基因(PRNP)編碼。 這兩種形式的朊病毒被指定為PrPc，它是一種正常折疊的蛋白質(zhì)，以及PrPsc，一種導(dǎo)致疾病的錯(cuò)誤折疊形式。這兩種形式的氨基酸序列沒有區(qū)別；然而，致病性PrPsc亞型與正常PrPc形式的二級(jí)和三級(jí)結(jié)構(gòu)不同。PrPsc異構(gòu)體更富含β折疊，而正常的PrPc 形式富含α螺旋。 構(gòu)象的差異使PrPsc能夠聚集，并且對(duì)酶或其他化學(xué)和物理方式的蛋白質(zhì)降解具有極強(qiáng)的抵抗力。另一方面，正常形式容易發(fā)生完全蛋白水解并溶于非變性洗滌劑。?

? ? ? ?有人提出，預(yù)先存在或獲得的PrPsc可以促進(jìn)PrPc轉(zhuǎn)化為PrPsc，進(jìn)而轉(zhuǎn)化其他PrPc。這引發(fā)了連鎖反應(yīng)，使其快速傳播，導(dǎo)致朊病毒疾病的發(fā)病機(jī)制。

診斷

? ? ? ?朊病毒疾病的診斷仍然是一個(gè)非常實(shí)際的問題，包括瘋牛病和CJD。它們有幾個(gè)月到幾十年的潛伏期，在此期間沒有任何癥狀，即使將正常的大腦PrP蛋白轉(zhuǎn)化為有毒的、與疾病相關(guān)的PrPsc形式的途徑已經(jīng)開始。目前，除了在死后使用神經(jīng)病理學(xué)和免疫組織化學(xué)方法檢查大腦外，幾乎沒有可靠的方法檢測(cè)PrPsc。PrP蛋白異常折疊的PrPsc堆積是該病的一個(gè)特征，但在血液或尿液等容易獲取的體液中，PrPsc的含量非常低。研究人員試圖開發(fā)測(cè)量PrPsc的方法，但仍然沒有完全被接受的方法用于諸如血液等材料。

? ? ? ? 2010年，來(lái)自紐約的一個(gè)小組描述了PrPsc的檢測(cè)，即使最初只在腦組織中出現(xiàn)1000億分之一。該方法將擴(kuò)增與一種稱為環(huán)繞光纖免疫分析法(SOFIA)的新技術(shù)和一些針對(duì)PrPsc的特異性抗體相結(jié)合。在擴(kuò)增并濃縮任何PrPsc后，樣本用特異性抗體熒光染料標(biāo)記，最后裝入微毛細(xì)管中。這個(gè)管被放置在一個(gè)特殊構(gòu)造的設(shè)備中，這樣它就完全被光纖包圍，從而捕捉染料被激光激發(fā)后發(fā)出的所有光。該技術(shù)允許在比其他技術(shù)更少的轉(zhuǎn)換周期后檢測(cè)PrPsc，大大降低了人工合成的可能性，并加快了檢測(cè)速度。研究人員還測(cè)試了他們的方法，從表面上健康的綿羊的血液樣本，這些綿羊后來(lái)發(fā)展為癢病。一旦出現(xiàn)任何明顯的癥狀，就對(duì)這些動(dòng)物的大腦進(jìn)行分析。因此，研究人員可以將動(dòng)物出現(xiàn)疾病癥狀時(shí)采集的腦組織和血液的結(jié)果，與動(dòng)物早期采集的血液以及未感染的動(dòng)物采集的血液進(jìn)行比較。結(jié)果清楚地表明，PrPSc可在癥狀出現(xiàn)很久以前就在動(dòng)物血液中檢測(cè)到。

傳染病學(xué)

? ? ? ? 傳染性海綿狀腦病(TSE)非常罕見，但可以達(dá)到流行病的程度。由于很難識(shí)別這種朊病毒的單個(gè)毒株，所以很難繪制這種疾病的傳播圖譜。這意味著，如果一個(gè)農(nóng)場(chǎng)的動(dòng)物在附近農(nóng)場(chǎng)爆發(fā)疫情后開始表現(xiàn)出這種疾病，就很難確定是同一種毒株影響了兩個(gè)群體——這意味著傳播——還是第二次疫情來(lái)自完全不同的來(lái)源。

? ? ? ?經(jīng)典的克雅氏病(CJD)于1920年被發(fā)現(xiàn)。它在世界各地零星發(fā)生，但非常罕見。它每年影響大約每百萬(wàn)人之一。通常，這些病例的原因是未知的。 在某些情況下，它被發(fā)現(xiàn)是通過遺傳方式傳播的。250名患者通過醫(yī)源性傳播(使用受污染的手術(shù)設(shè)備)感染了這種疾病。這是在1976年需要對(duì)設(shè)備進(jìn)行消毒之前，此后沒有其他醫(yī)源性病例。 為了防止感染傳播，世界衛(wèi)生組織制定了一份指南，告訴醫(yī)護(hù)人員在出現(xiàn)CJD時(shí)該怎么做以及如何處置受污染的設(shè)備。 疾病控制和預(yù)防中心(CDC)一直在監(jiān)測(cè)CJD病例，特別是通過查看死亡證明信息。

? ? ? ? 慢性消耗性疾病(CWD)是一種在北美鹿和麋鹿中發(fā)現(xiàn)的朊病毒疾病。第一個(gè)病例在20世紀(jì)60年代被確定為致命的消瘦綜合征。1978年，它被認(rèn)為是一種可傳播的海綿狀腦病。監(jiān)測(cè)研究表明，CWD在自由放養(yǎng)的鹿和麋鹿中流行，在科羅拉多州東北部、懷俄明州東南部和內(nèi)布拉斯加州西部蔓延。還發(fā)現(xiàn)，慢性疾病可能已經(jīng)存在于比例的自由放養(yǎng)動(dòng)物幾十年前的初步認(rèn)識(shí)。在美國(guó)，慢性疾病的發(fā)現(xiàn)引起了人們對(duì)這種朊病毒疾病傳播給人類的關(guān)注。許多明顯的CJD病例被懷疑是CWD的傳播，然而證據(jù)缺乏且不令人信服。

? ? ? 在20世紀(jì)80年代和90年代，牛海綿狀腦病(BSE或“瘋牛病”)以流行病的速度在牛中傳播。在1980年至1996年期間，估計(jì)感染牛的總數(shù)約為75萬(wàn)頭。這是因?yàn)檫@些牛被喂食其他牛的加工過的遺骸。然后，人類食用這些受感染的牛引起了人類型克雅氏病的爆發(fā)。當(dāng)喂食禁令實(shí)施后，瘋牛病的發(fā)病率急劇下降。2003年5月20日，北美出現(xiàn)了第一例瘋牛病。來(lái)源尚不清楚，但研究人員懷疑它來(lái)自感染了瘋牛病的進(jìn)口牛肉。在美國(guó)，美國(guó)農(nóng)業(yè)部建立了保障措施，以最大限度地降低人類感染瘋牛病的風(fēng)險(xiǎn)。

? ? ? ? 變異型克雅氏病(vCJD)于1996年在英國(guó)被發(fā)現(xiàn)。有強(qiáng)有力的證據(jù)表明vCJD是由與牛海綿狀腦病相同的朊病毒引起的vCJD自首次發(fā)現(xiàn)以來(lái)，共報(bào)告了231例。這些病例發(fā)現(xiàn)共有12個(gè)國(guó)家：178個(gè)在英國(guó)，27個(gè)在法國(guó)，五在西班牙，愛爾蘭四個(gè)，四個(gè)在美國(guó)，三個(gè)在荷蘭，在意大利三個(gè)，兩個(gè)在葡萄牙，兩個(gè)在加拿大，東洋、沙特阿拉伯和夷洲各一個(gè)。

歷史

? ? ? ?在公元前5世紀(jì)，希波克拉底描述了一種牛羊身上發(fā)生的類似TSE的疾病，他認(rèn)為這種疾病也發(fā)生在人類身上。Publius Flavius Vegetius Renatus記錄了公元4世紀(jì)和5世紀(jì)一種具有類似特征的疾病1755年，英國(guó)下議院討論了癢病的爆發(fā)，在此之前，癢病可能已經(jīng)在英國(guó)出現(xiàn)了一段時(shí)間雖然在1759年有未經(jīng)證實(shí)的說法稱這種疾病具有傳染性，但一般認(rèn)為它是由近親繁殖引起的，而且應(yīng)對(duì)措施似乎很成功。20世紀(jì)初的實(shí)驗(yàn)未能證明癢病在動(dòng)物之間的傳播，直到采取了一些特別的措施，如眼內(nèi)注射感染的神經(jīng)組織。當(dāng)時(shí)或此后未發(fā)現(xiàn)癢病與人類疾病之間有直接聯(lián)系。1921年，Alfons Maria Jakob首次在人類身上描述了TSE。Daniel Carleton Gajdusek發(fā)現(xiàn)庫(kù)魯病是通過同類相食傳播的，同時(shí)在庫(kù)魯病受害者的大腦中發(fā)現(xiàn)了癢病樣病變，這強(qiáng)烈暗示了TSE的傳染基礎(chǔ)當(dāng)該結(jié)果被驗(yàn)證為朊病毒蛋白如何傳播海綿狀腦病時(shí)，需要向非核酸感染實(shí)體的范式轉(zhuǎn)變直到1988年，牛海綿狀腦病的神經(jīng)病理學(xué)才得到正確的描述瘋牛病在英國(guó)牛群中令人震驚的擴(kuò)大加劇了對(duì)傳染給人類的恐懼，并加強(qiáng)了對(duì)TSE傳染性本質(zhì)的信念。這一發(fā)現(xiàn)得到了證實(shí)，在接觸過BSE的人身上發(fā)現(xiàn)了一種類似庫(kù)魯病的疾病，稱為新變異型克雅氏病盡管TSE的傳染病模型受到質(zhì)疑，而傾向于朊病毒移植模型來(lái)解釋為什么同類相食會(huì)導(dǎo)致傳播，一些實(shí)驗(yàn)室仍在繼續(xù)尋找病毒因子。