認知衰老是指與年齡相關(guān)的認知功能障礙，包括解決問題的速度變慢、推理能力下降、感知速度下降以及記憶和空間能力受損，是老年人最常見的健康問題之一。 ? 近年來，為探索改善衰老相關(guān)的認知能力下降，研究者逐漸將目光轉(zhuǎn)向更多具有功能特性的天然化合物。 ? 來自日本的研究人員探究了一種

咖啡豆中含量較高的天然植物生物堿對記憶力的改善情況

，實驗中使用的

植物生物堿——葫蘆巴堿（Trigonelline/葫蘆巴堿）

主要存在于咖啡豆、苦豆、白蘿卜等植物中，其中咖啡豆中的葫蘆巴堿含量較高[1]。 ?

口服30天即可改善記憶 實驗選取了兩種小鼠：具有

正常衰老表型的SAMR1小鼠，以及加速衰老的SAMP8小鼠

。正常衰老小鼠服用水作為對照組，加速衰老小鼠被分為兩組，一組提供水作為安慰劑，另一組接受口服

葫蘆巴堿

。 ? 研究人員以5mg/kg/天的劑量對三組小鼠進行安慰劑和葫蘆巴堿口服給藥30天后，在莫里斯水迷宮中測試小鼠記憶能力。經(jīng)過葫蘆巴堿處理的加速衰老小鼠在

逃避潛伏期、目標象限停留的時間和穿越平臺次數(shù)

等參數(shù)方面表現(xiàn)出顯著改善。 ? 逃避潛伏期指的是在進行水迷宮實驗中，小鼠找到防止在水迷宮中的平臺并登上所需的時間。

逃避潛伏期減少通常被視為學(xué)習(xí)和記憶能力改善的指標

。 ?

圖注：三組小鼠逃避潛伏期的變化情況

? 未服用葫蘆巴堿時，與正常衰老小鼠相比，SAMP8加速衰老小鼠整體表現(xiàn)較差，在目標象限停留的時間較短，穿越次數(shù)較少，這進一步表明SAMP8加速衰老小鼠在空間記憶保持方面存在缺陷。 ?

口服葫蘆巴堿治療后，接受葫蘆巴堿處理的SAMP8小鼠從第二天開始逃避潛伏期減少，表明其空間學(xué)習(xí)能力增強

。 ? 此外，葫蘆巴堿處理的SAMP8小鼠在目標象限停留的時間更長，穿越平臺次數(shù)更多，這些發(fā)現(xiàn)表明，

葫蘆巴堿處理有效改善了SAMP8小鼠在空間學(xué)習(xí)和記憶方面的缺陷，提高了SAMP8小鼠的空間學(xué)習(xí)和記憶能力

，使它們在水迷宮實驗中更好地找到目標區(qū)域，同時使其性能更接近對照組的SAMR1正常衰老小鼠水平。 ?

圖注：葫蘆巴堿處理后，SAMP加速衰老小鼠在目標象限停留的時間更長，穿越平臺次數(shù)更多，更接近SAMR1對照組小鼠

? 參與神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育，減少大腦神經(jīng)炎癥 基因轉(zhuǎn)錄的動態(tài)改變對于在大腦中建立長期記憶和記憶檢索過程至關(guān)重要，因此研究人員進一步研究了葫蘆巴堿在小鼠海馬體中的潛在生物學(xué)效應(yīng)。 ? 研究人員探索了葫蘆巴堿在SAMP8小鼠中發(fā)揮的全面生物活性作用，結(jié)果表明葫蘆巴堿處理顯著影響了SAMP8小鼠多個關(guān)鍵通路，包括

神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育，能量代謝以及行為等諸多信號通路

。 ?

圖注：葫蘆巴堿對SAMP8小鼠生物過程的影響

?

其中葫蘆巴堿對神經(jīng)發(fā)育相關(guān)通路的影響最為豐富

，研究發(fā)現(xiàn)葫蘆巴堿處理在SAMP8小鼠的海馬體中具有明顯的抗炎特性，能調(diào)控SAMP8小鼠海馬體中多種炎癥相關(guān)基因的表達。 ?

圖注：葫蘆巴堿抑制的小鼠海馬體中的炎性細胞因子（綠色表示下調(diào)）

? 為進一步驗證葫蘆巴堿在SAMP8小鼠中的抗炎特性，研究人員量化了促炎細胞因子TNFα和IL6的蛋白質(zhì)水平。與SAMR1小鼠相比，SAMP8小鼠的海馬體中，TNFα和IL6水平顯著增加， ? 接受

葫蘆巴堿處理后的SAMP8小鼠，海馬體內(nèi)促炎因子TNFα和IL6水平顯著降低，表明葫蘆巴堿在抑制神經(jīng)炎癥方面具有有益作用

。 ?

圖注：葫蘆巴堿處理后，SAMP8小鼠海馬體中炎癥相關(guān)因子水平（TNFα和IL6）下降

? 改善突觸功能、增加關(guān)鍵神經(jīng)遞質(zhì) 促炎因子水平升高是神經(jīng)炎癥的特點之一，神經(jīng)炎癥會進一步損害神經(jīng)元，破壞神經(jīng)遞質(zhì)平衡，并最終導(dǎo)致認知能力下降。研究人員緊接著探究了葫蘆巴堿對神經(jīng)突出及神經(jīng)遞質(zhì)水平的影響。 ? 該研究發(fā)現(xiàn)，在SAMP8小鼠中，葫蘆巴堿處理導(dǎo)致了多個與突觸相關(guān)的生物學(xué)過程和細胞組分的顯著富集，包括與突觸過程、代謝過程、突觸組分和突觸后組分相關(guān)的基因。表明葫蘆巴堿可能通過調(diào)節(jié)這些基因的表達，改善神經(jīng)突觸功能。 ? 研究人員檢查了突觸相關(guān)基因的基因表達譜，發(fā)現(xiàn)葫蘆巴堿處理會引起多個與信號傳導(dǎo)、代謝、組織和突觸運輸相關(guān)的基因上調(diào)，包括多個多個與神經(jīng)信號傳遞、細胞代謝、組織結(jié)構(gòu)和神經(jīng)元間信號傳遞有關(guān)的基因表達水平上升（如Chrna6、Chrna9、Chrnb1和Chrne）。 ?

這些結(jié)果一致表明，葫蘆巴堿可能通過調(diào)節(jié)多個突觸相關(guān)基因的表達，改善突觸功能，進而加速神經(jīng)元通信，提升大腦整體功能

。 ? 如果把突觸比作手機，神經(jīng)遞質(zhì)就是手機的信號，沒有信號就無法與外界溝通，

神經(jīng)遞質(zhì)是神經(jīng)元分泌的主要信號分子

，通過突觸與其他細胞進行通信，以促進海馬體中的學(xué)習(xí)和記憶功能。 ? 研究人員通過ELISA方法定量測量了小鼠腦組織中神經(jīng)遞質(zhì)（如多巴胺、去甲腎上腺素和5-羥色胺）以及腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子BDNF的水平。 ? 與未經(jīng)處理的SAMP8組相比，

葫蘆巴堿處理顯著提高了多巴胺、去甲腎上腺素和5-羥色胺三種神經(jīng)遞質(zhì)的水平

。 ? 這三種神經(jīng)遞質(zhì)水平的增加有助于形成新的記憶：多巴胺與長時期的學(xué)習(xí)和記憶形成密切相關(guān),海馬體中缺乏5-羥色胺會影響記憶[1]；去甲腎上腺素是一種調(diào)節(jié)情緒和應(yīng)激反應(yīng)的神經(jīng)遞質(zhì)，它會影響注意力、警覺性和情緒反應(yīng)[2]。 ? 此外

，BDNF是一種神經(jīng)生長因子

，對神經(jīng)細胞的生存和生長至關(guān)重要。它在學(xué)習(xí)、記憶和神經(jīng)可塑性中發(fā)揮關(guān)鍵作用[3]。

葫蘆巴堿處理也略微提高了SAMP8小鼠海馬中BDNF神經(jīng)營養(yǎng)因子的水平

。 ?

圖注：葫蘆巴堿顯著提高SAMP8小鼠腦組織中多巴胺、去甲腎上腺素和5-羥色胺三種神經(jīng)遞質(zhì)水平，略微提高腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子BDNF的水平

? 本小鼠實驗表明，咖啡豆中的天然生物堿葫蘆巴堿能提高小鼠在莫里斯水迷宮測試中的記憶及學(xué)習(xí)能力。通過進一步挖掘葫蘆巴堿對小鼠的生物活性作用，發(fā)現(xiàn)它主要調(diào)節(jié)小鼠海馬體內(nèi)與炎癥相關(guān)的途徑，其次參與了神經(jīng)遞質(zhì)釋放的途徑。 ? 喝咖啡能攝取多少葫蘆巴堿呢？不同品種、濃度咖啡中葫蘆巴堿含量不同，據(jù)研究，每千克咖啡中葫蘆巴堿含量高達7.2克[4], 遠遠高于本實驗中小鼠服用的濃度（5mg/kg）。 ?

圖注：不同濃度咖啡飲料中葫蘆巴堿含量[4]

?

當然，將實驗結(jié)果轉(zhuǎn)化到人類身上仍需長期研究，但無論如何，咖啡豆中的天然成分葫蘆巴堿有望成為一種潛在的補劑，用于改善認知衰老和神經(jīng)炎癥相關(guān)的功能障礙。 ? 葫蘆巴堿或許會成為未來治療認知障礙、神經(jīng)炎癥和其他相關(guān)疾病的新型治療藥物。這種天然成分可能成為一種有效的、安全的選擇，幫助老年人維持健康的大腦功能，提高生活質(zhì)量。 ? 參考文獻： [1] https://link.springer.com/article/10.1007/s11357-023-00919-x#Sec11 [2] https://my.clevelandclinic.org/health/articles/22610-norepinephrine-noradrenaline [3] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4697050/ [4] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10146819/