編者按

本文編譯自Modern Healthspan對明尼蘇達大學衰老和新陳代謝生物學研究所副所長Paul Robbins教授的采訪。

Paul Robbins是衰老細胞清除藥物（Senolytics）的奠基人，于2015發(fā)現(xiàn)了“Senolytic黃金搭檔”達沙替尼+槲皮素聯(lián)用能清除衰老細胞、延長小鼠壽命；而后又陸續(xù)挖掘出非瑟酮等多種具有臨床潛力的Senolytics。

訪談中，Robbins教授剖析了Senolytics的作用原理和臨床進展，揭示了為什么癌癥藥物也能抗衰老，還透露出自己本人就在以20mg/天的劑量服用非瑟酮，整體健康狀況（尤其是膝蓋的骨關節(jié)炎）得到明顯改善。

視頻鏈接：

https://www.youtube.com/watch?v=UOp0QvuZ304&list=PLkfzM7KJv6vZTyY3ScKCu2Y6F9qZI3lhP

Q

我們?yōu)槭裁磿ダ?？它是一種可治愈的疾病嗎？

A

導致衰老的因素有很多，比如線粒體功能障礙、干細胞功能喪失、DNA損傷、蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)喪失等等。但這些因素，或者我們所說的衰老九大標識之間不是割裂的，而是相輔相成的。

比如你治療體內(nèi)的慢性炎癥，它很可能會改善干細胞功能；如果你改善了干細胞功能，它也會有益于減少炎癥、改善線粒體和蛋白質(zhì)合成。

我認為，衰老本身應該以治療為目標，但你不必同時針對“九大標識”來干預，搞定其中一個自然會對其他幾個產(chǎn)生有益影響。

Q

那您選擇了哪個標識作為主要研究方向？

A

細胞衰老。它是衡量衰老最基本、最簡單的標志，與其他影響衰老進程的因素關系也最為密切。研究細胞衰老最大的優(yōu)勢在于，我們能夠開發(fā)出靶向衰老細胞并將其“殲滅”的藥物Senolytics。

當然我也承認，只靠清除衰老細胞無法使我們永遠年輕，但至少能在一定程度上提升健康壽命和實際壽命。

Q

我們?nèi)绾吻宄ダ霞毎?/strong>

A

現(xiàn)階段，常見的衰老細胞清除方法有兩種。

第一種方法，用細胞毒性藥物（比如化療藥物達沙替尼）殺死體內(nèi)的衰老細胞。但難點在于，衰老細胞上沒有什么特征能讓它100%區(qū)別于正常細胞，所以可能會造成“誤傷”。

此外，癌癥藥物只能隨機殺死衰老細胞，如何“精準靶向”是我們未來的研究重點，但目前我們至少可以減少體內(nèi)的衰老細胞數(shù)量。

另一種方法叫CAR-T療法，原本是用來治療癌癥的，但我們可以用同樣的技術(shù)，通過激發(fā)免疫系統(tǒng)功能來對抗衰老。

*編者注：T細胞在免疫系統(tǒng)中負責識別和消滅異常細胞（如癌細胞），但癌細胞總會想方設法躲避T細胞的追蹤。CAR-T療法指對患者的T細胞進行改造，使其表面產(chǎn)生“嵌合抗原受體（CAR）”，這種受體能大大提升T細胞識別并攻擊癌細胞的能力。將CAR-T細胞輸送回患者體內(nèi)，T細胞就能更精準高效地工作。

所以我們也可以找到一個能識別并對抗衰老細胞的受體，并將其嵌合到T細胞上，讓免疫系統(tǒng)消滅衰老細胞。

Q

Senolytics是如何篩選的？

A

這是個好問題。很多藥物都會殺死細胞，但我們要尋找的是，哪些能專門對衰老細胞進行靶向清除。所以我們會測試每種藥物對衰老細胞和非衰老細胞的作用。如果測試結(jié)果顯示，一種藥物能殺滅衰老細胞，又不會危及非衰老細胞，那它就值得我們進一步研究。

目前我的實驗室主要做的是，為不同類型的衰老細胞“精準匹配”不同的藥物。例如，阿爾茲海默癥或帕金森癥患者的大腦衰老細胞、免疫細胞、血管成纖維細胞等等。

Q

Senolytics藥物發(fā)現(xiàn)方面已經(jīng)取得了哪些成果？哪些方面需要繼續(xù)努力？

A

我們發(fā)現(xiàn)，衰老細胞會釋放炎癥因子信號，通過誘發(fā)免疫反應，讓免疫系統(tǒng)將受損細胞清除。但隨著年齡增長，免疫系統(tǒng)功能下降，生物體內(nèi)的衰老細胞不能被有效清除，就會引起低水平的炎癥，并釋放組織降解酶。

2015年，我和梅奧診所的James Kirkland合作發(fā)現(xiàn)了首批Senolytics達沙替尼、槲皮素；2018年又發(fā)現(xiàn)，非瑟酮也可以降低小鼠體內(nèi)受損細胞水平，并成功改善老年小鼠的健康、延長其壽命。

非瑟酮是一種黃酮類化合物，廣泛存在于草莓、蘋果和其他水果中，你在網(wǎng)上也能買到。

Q

針對非瑟酮的研究是否已進入臨床階段？

A

是的，但目前尚無結(jié)論。比如，Nature上曾發(fā)表的一篇論文表明，隨年齡增長而增加的衰老細胞負擔，會造成非特異性炎癥，所以老年人在新冠疫情中死亡或患重癥的風險更高。

于是在2020年，我與James Kirkland教授共同主持了一項臨床研究，驗證在新冠老年患者中使用非瑟酮，是否能降低死亡率。研究尚未完全結(jié)束，但距離出結(jié)果已經(jīng)不遠了。

Q

你本人會服用非瑟酮嗎？有什么抗衰老藥物值得推薦？

A

會。我本人服用的劑量與臨床研究中類似（20mg/kg/天）。不排除有安慰劑效應，但我的確感覺好多了，尤其是膝蓋的骨關節(jié)炎有明顯好轉(zhuǎn)，所以我還在繼續(xù)服用。

我也會服用二甲雙胍，當然也有很多其他人吃白藜蘆醇、NAD+前體等等。我個人認為非瑟酮的效果比白藜蘆醇好。但這些物質(zhì)是否對每個人都有效，仍在研究中。

目前我不會鼓吹人們服用任何藥物，因為還不能完全確定哪種劑量和給藥方案是最安全有效的。

Q

在不服用藥物的前提下，我們?nèi)绾慰刂萍毎ダ希?/strong>

A

靠健康的生活方式。雖然是老生常談，但確實有效。營養(yǎng)均衡、適量攝入脂肪的飲食會控制細胞衰老速度；鍛煉也會減少衰老細胞負擔。

Q

我關注到您還在研究細胞外囊泡。它是什么？有哪些值得研究的點?

A

細胞外囊泡中含有DNA、蛋白質(zhì)、RNA和脂質(zhì)代謝物。人們從前認為細胞排出它是一種清除垃圾的方式，所以也稱細胞外囊泡為垃圾桶。

但事實并非如此——這實際上是細胞交流的方式。細胞釋放出的這些攜帶信號分子的囊泡，能被周圍的細胞吸收。所以它對調(diào)節(jié)免疫反應、調(diào)節(jié)新陳代謝等都有影響。

我們發(fā)現(xiàn)，年輕且功能完整的成體干細胞會釋放囊泡來抑制衰老——把年輕的功能干細胞或者它分泌的囊泡注入老年小鼠體內(nèi)，可以延長其健康壽命。其奧秘在于，一些小的RNA具有調(diào)節(jié)衰老和抑制炎癥的效果，這些RNA可以由干細胞囊泡攜帶到周圍其他細胞中，幫助抑制炎癥和細胞衰老。

Q

你如何看待抗衰領域的前景？最有希望的研究方向是什么？

A

我們已經(jīng)在延長“健康壽命”方面取得了許多成果，不管是通過senolytics、靶向線粒體抑或靶向表觀基因組的藥物和手段。下一步就是，我們希望能讓機體重煥新生，或者“逆轉(zhuǎn)”衰老。

我其實不想使用“逆轉(zhuǎn)”這個詞，我一直覺得，技術(shù)再怎么發(fā)展，80歲的人也不可能重新變回40歲（笑）。但有小鼠實驗表明，通過瞬時重編程激活山中因子，能把一個正常細胞變回它較年輕時的狀態(tài)，重置衰老時鐘。

如果這一技術(shù)能在人體中應用，我們有望修復不同組織中發(fā)生的損傷。但目前，安全有效地做到這一點并不容易——如果“用力過猛”，可能直接讓體細胞回到干細胞狀態(tài)。

此外，我們無法重編程體內(nèi)所有的細胞和組織，所以注定永遠會有一些細胞無法像其他細胞一樣年輕。但實際上，想要延長壽命，我們也不需要周身細胞都同樣年輕。

就像把年輕小鼠的免疫系統(tǒng)放進年老小鼠體內(nèi)，雖然無法使年老小鼠的其他組織器官（如大腦、心臟等）恢復年輕態(tài)，但足以在一定程度上延長它的壽命。

Q

但是被重編程的只是表觀遺傳，并不是基因組本身，DNA是否還會受到同等程度的損傷？

A

我認為不會，因為許多損傷是可以在不改變DNA序列本身（或者說不對基因組進行突變），單靠調(diào)控基因的表達方式來進行修復的。

在表觀遺傳中，基因的DNA序列就不會改變，但它仍能通過DNA甲基化、組蛋白修飾等手段，來調(diào)控基因在細胞分化和個體發(fā)育過程中的表達，從而修復DNA損傷。

所以哪怕被重編程的只是表觀遺傳，并不是基因組本身，部分DNA損傷也是可以得到修復的。所以，我非?？春眠@項技術(shù)的前景。

這里是只做最硬核續(xù)命學研究的時光派，專注“長壽科技”科普。日以繼夜翻閱文獻撰稿只為給你帶來最新、最全前沿抗衰資訊，歡迎評論區(qū)留下你的觀點和疑惑；日更動力源自你的關注與分享，抗衰路上與你并肩同行！

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