隨著免疫檢查點抑制劑，CAR-T細(xì)胞療法在臨床上的應(yīng)用，意味著腫瘤免疫治療時代已然到來，在帶來某些癌種患者長期生存預(yù)后的獲益之際，也要警惕新型藥物導(dǎo)致的細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）的發(fā)生。

細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）

CRS是一種致命的失控的全身炎癥反應(yīng)，是全身免疫失調(diào)、免疫效應(yīng)細(xì)胞過度激活、細(xì)胞因子釋放引起的。雖然發(fā)生率不是很高，但CRS容易被誤診，且一旦發(fā)生就很有可能危機(jī)生命，遂有必要對CRS進(jìn)行再回顧。

CAR-T導(dǎo)致的毒性反應(yīng)

• CAR-T細(xì)胞療法在血液腫瘤領(lǐng)域帶來治愈可能性的同時，上百億T細(xì)胞短時間輸注到患者體內(nèi)，必然也會帶來諸多毒性。下圖展示的正是CAR-T細(xì)胞療法潛在的8種毒性：神經(jīng)毒性(neurotoxicity);??淋巴清除引起的相關(guān)毒性(血細(xì)胞減少、感染)；插入突變(insertional?mutagenesisi);?On-Target On-Tumor毒性(腫瘤溶解綜合征);?On-Target Off-Tumor(非腫瘤靶向毒性，B細(xì)胞再生障礙)；過敏反應(yīng)(anaphylaxis);?交叉反應(yīng)(Cross-reactivity);?CRS。

圖1.?與CAR-T細(xì)胞療法相關(guān)的潛在毒性?[1]

CRS發(fā)生率及發(fā)生時間

• CRS是CAR-T細(xì)胞治療相關(guān)的主要毒副作用之一。在B型急性淋巴細(xì)胞白血病和大細(xì)胞淋巴瘤的CAR-T臨床試驗中，細(xì)胞因子風(fēng)暴的發(fā)生率為57%到100%。

• CRS一般發(fā)生在CAR-T細(xì)胞治療后的第2~14天，很少發(fā)生在CAR-T細(xì)胞輸注后2周以上，通常在CRS發(fā)病后2~3周內(nèi)消退。

CRS的檢測

• CRS具有高水平的血清細(xì)胞因子和炎癥標(biāo)志物，特別是IL6、IFN-γ、鐵蛋白和C反應(yīng)蛋白，其中白介素6（IL-6）是一個關(guān)鍵的介質(zhì)。

• IL-6的檢測有時候不是很方便，有的時候會使用替代生物標(biāo)志物C反應(yīng)蛋白（CRP）。一般在CART治療期間會持續(xù)檢測C反應(yīng)蛋白，如果C反應(yīng)蛋白水平升高則表明可能有初步的細(xì)胞因子風(fēng)暴。

CRS的癥狀

• CRS 的癥狀是由體內(nèi)廣泛的免疫反應(yīng)引起的。不同的器官系統(tǒng)可能會受到一系列癥狀的影響。在某些情況下，CRS 會導(dǎo)致危及生命的心臟、肺、腎、肝臟和大腦功能的變化。

• 許多 CRS 癥狀可能有其他原因。免疫治療的神經(jīng)毒性和其他副作用會伴有或不伴有 CRS 癥狀。診療團(tuán)隊將進(jìn)行檢查并監(jiān)測癥狀，以規(guī)劃最佳治療方案。

  
  

圖2.?CRS的累及器官及可能癥狀

CRS的實驗室和癥狀監(jiān)測

應(yīng)密切監(jiān)測有 CRS 風(fēng)險的患者，特別是在免疫治療后的前幾周。?

CRS 監(jiān)測包括：

• 體溫

• 呼吸頻率

• 血壓

• 心率

• 血氧飽和度

• 神經(jīng)系統(tǒng)檢查以觀察大腦和神經(jīng)系統(tǒng)功能的變化

• 實驗室檢查，如血細(xì)胞計數(shù)、電解質(zhì)、腎功能和肝臟功能指標(biāo)、細(xì)胞因子和其他免疫功能標(biāo)志物，以及感染的檢查

常用的ASTCT(美國移植與細(xì)胞治療學(xué)會)臨床分級標(biāo)準(zhǔn)?

圖3.?常用的ASTCT臨床分級標(biāo)準(zhǔn)?[2]

CRS的管理通常涉及使用積極的支持性治療，包括解熱、鎮(zhèn)痛、補(bǔ)充氧和靜脈輸液以及用于減弱免疫的直接措施（中重度），IL-6單抗（托珠單抗）在臨床上廣泛使用。皮質(zhì)類固醇也廣泛使用，但理論上可能影響抗腫瘤CAR-T細(xì)胞的作用效果。

免疫檢查點抑制劑導(dǎo)致的CRS

• 相較于CAR-T細(xì)胞療法所導(dǎo)致的CRS，免疫檢查點抑制劑導(dǎo)致的CRS的發(fā)生率較低。下圖展示的是臨床報道的一些案例。更加強(qiáng)調(diào)針對不同病例進(jìn)行的個性化治療。

圖4. 檢查點抑制劑誘導(dǎo)CRS病例的臨床特征?[3]

總結(jié)

免疫效應(yīng)細(xì)胞療法，特別是CAR-T細(xì)胞療法，正被越來越多地使用并納入治療癌癥的標(biāo)準(zhǔn)做法中。盡管非常有效，但這些新型療法與獨特和潛在的嚴(yán)重不良事件有關(guān)，主要是由于細(xì)胞與腫瘤和免疫系統(tǒng)其他部分的免疫反應(yīng)性。醫(yī)療服務(wù)提供者熟悉這些不良事件是很重要的，因為早期識別和干預(yù)往往是改善病人結(jié)果的必要條件。

參考文獻(xiàn)?

[1] Annu Rev Med. 2021 Jan 27;72:365-382.

[2]?Lee et al. Biol Blood Marrow Transplant, 2019 Apr;25 (4):625-638.

[3]?Aaron?T Ciner,?et al.?Immunotherapy. 2021 Jul 21