? ? ? ?今天介紹的是丙肝病毒(Hepatitis C Virus/Hepacivirus C/HCV)，它是黃病毒家族(Flavivirus)的一員。

簡(jiǎn)介

? ? ? ?丙肝病毒(HCV)是黃病毒科的小型(55-65nm)包膜正義RNA病毒。 丙肝病毒是丙型肝炎和人類(lèi)某些癌癥[例如肝癌(肝細(xì)胞癌，簡(jiǎn)稱(chēng)HCC)和淋巴瘤]的病因。

分類(lèi)

? ? ? ?丙肝病毒屬于黃病毒家族的丙肝病毒屬/海帕希病毒(Hepacivirus)。 在2011年之前，它被認(rèn)為是該屬的唯一成員。后來(lái)，犬丙肝病毒/犬海帕希病毒(Canine Hepacivirus)與馬丙肝病毒/馬海帕希病毒(Equine Hepacivirus)也被歸為丙肝病毒家族。此外，在蝙蝠和嚙齒動(dòng)物中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了丙肝病毒。

結(jié)構(gòu)

? ? ? ? 丙肝病毒顆粒由直徑為55至65 nm的脂質(zhì)膜包膜組成。兩個(gè)病毒包膜糖蛋白E1和E2嵌入脂質(zhì)包膜中，它們形成三角系數(shù)T=3類(lèi)似的結(jié)構(gòu)，并參與病毒附著并進(jìn)入細(xì)胞。外殼內(nèi)是直徑為33至40nm的二十面體核心，核心是病毒的正義RNA。

E1和E2糖蛋白

? ? ? ?當(dāng)E1和E2嵌入HCV的包膜時(shí)，它們是共價(jià)鍵合的，并通過(guò)二硫鍵穩(wěn)定。 E2是球形的，根據(jù)電子顯微鏡圖像，E2似乎從包膜伸出的長(zhǎng)度大約為6nm。

? ? ? ?這些糖蛋白在丙肝病毒與免疫系統(tǒng)的相互作用中起重要作用。在E2糖蛋白上可以找到一個(gè)高變區(qū)，即高變區(qū)1(HVR1)。HVR1非常靈活，周?chē)姆肿右埠苋菀捉咏?。HVR1幫助E2將病毒與免疫系統(tǒng)隔離。它可以防止CD81閂鎖在病毒的相應(yīng)受體上。此外，E2可以使E1免受免疫系統(tǒng)的侵害。盡管HVR1的氨基酸序列變化很大，但該區(qū)域在許多E2糖蛋白上具有相似的化學(xué)，物理和構(gòu)象特征。

? ? ? ?HCV E1/E2蛋白的跨膜區(qū)具有內(nèi)質(zhì)網(wǎng)滯留序列，因此，在制備丙肝病毒包裝的病毒樣顆粒時(shí)，必須注意這個(gè)問(wèn)題。

? ? ? ?通過(guò)生物技術(shù)，將HCV E1/E2的跨膜區(qū)替換成在細(xì)胞膜出芽的跨膜區(qū)，人們成功制備了丙肝病毒E1/E2包裝的慢病毒載體，用于抗病毒藥物的篩選及基因治療。丙肝病毒是唯一一個(gè)慢病毒包裝成功的黃病毒，其他的黃病毒雖說(shuō)可以進(jìn)行慢病毒包裝，但是滴度不高。

基因組

? ? ? ?丙肝病毒具有單鏈正義RNA基因組?；蚪M由一個(gè)9646個(gè)核苷酸(代表毒株HCV 1a H77)長(zhǎng)的單一開(kāi)放閱讀框組成，該單一開(kāi)放閱讀框經(jīng)過(guò)翻譯后產(chǎn)生了一個(gè)蛋白質(zhì)產(chǎn)物。這就是為什么在公開(kāi)可用的數(shù)據(jù)庫(kù)(例如NCBI)上，病毒蛋白質(zhì)組包含2種蛋白質(zhì)的原因。

? ? ? ?RNA的5'和3'末端是未翻譯區(qū)域(UTR)，該區(qū)域未翻譯成蛋白質(zhì)，但對(duì)病毒RNA的翻譯和復(fù)制很重要。5'UTR具有核糖體結(jié)合位點(diǎn)或內(nèi)部核糖體進(jìn)入位點(diǎn)(IRES)，其起始包含約3000個(gè)氨基酸的非常長(zhǎng)的蛋白質(zhì)的翻譯。 HCV IRES的核心結(jié)構(gòu)域包含一個(gè)整合在預(yù)測(cè)假結(jié)中的四向螺旋Holliday Junction，此核心結(jié)構(gòu)域的構(gòu)象限制了開(kāi)放閱讀框在40S核糖體亞基上的定位。較大的前蛋白隨后被細(xì)胞和病毒蛋白酶裂解為10種較小的蛋白，這些蛋白可以在宿主細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行病毒復(fù)制或組裝成成熟的病毒顆粒。丙肝病毒產(chǎn)生的結(jié)構(gòu)蛋白包括核心蛋白、E1和E2 ，非結(jié)構(gòu)蛋白包括NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B。

分子生物學(xué)

? ? ? ? 病毒的蛋白質(zhì)按以下順序排列在基因組中：N末端—核心(C)—E1—E2—p7—非結(jié)構(gòu)蛋白2(NS2)—NS3—NS4A—NS4B—NS5A—NS5B—C末端。成熟的非結(jié)構(gòu)蛋白(NS2至NS5B)的產(chǎn)生依賴(lài)于病毒蛋白酶的活性。NS2/NS3連接被編碼在NS2和NS3 N端的金屬依賴(lài)性自催化蛋白酶切割。該位點(diǎn)下游的其余裂解由同樣包含在NS3 N端區(qū)域內(nèi)的絲氨酸蛋白酶催化。

? ? ? ? 核心蛋白有191個(gè)氨基酸，根據(jù)疏水性可分為三個(gè)結(jié)構(gòu)域：結(jié)構(gòu)域1(殘基1–117)主要包含帶有兩個(gè)短疏水區(qū)域的堿性殘基；域2(殘基118-174)的堿性較低，疏水性更大，其C末端位于p21末端；結(jié)構(gòu)域3(殘基175-191)高度疏水，可作為E1包膜蛋白的信號(hào)序列。

? ? ? ?巧合的很，核心蛋白也是病毒引起細(xì)胞癌變的罪魁禍?zhǔn)祝虼吮尾《臼侨祟?lèi)致癌病毒中，唯一一個(gè)衣殼蛋白致癌的病毒。其他的人類(lèi)致癌病毒，要么是病毒自身攜帶的癌基因——乙肝病毒；要么是病毒的自身的基因組隨機(jī)整合導(dǎo)致原癌基因被激活——HTLV；要么是病毒抑制免疫系統(tǒng)活性——HIV。

? ? ? ? 兩種包膜蛋白(E1和E2)都高度糖基化，在細(xì)胞進(jìn)入過(guò)程中很重要。 E1充當(dāng)融合亞基，E2充當(dāng)受體結(jié)合蛋白。 E1具有4–5個(gè)N-連接的聚糖，E2具有11個(gè)N-糖基化位點(diǎn)。

? ? ? ? ?NS1(p7)蛋白可用于病毒基因組復(fù)制，但在病毒形態(tài)發(fā)生中起關(guān)鍵作用。該蛋白是一個(gè)63個(gè)氨基酸的跨膜蛋白，其自身位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中。 p7的切割是由內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的信號(hào)肽酶介導(dǎo)的。p7的兩個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域通過(guò)細(xì)胞質(zhì)環(huán)連接，并朝向內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔。

? ? ? ? NS2蛋白是一種具有蛋白酶活性的21-23千道爾頓(kDa)跨膜蛋白。

? ? ? ? NS3是67kDa的蛋白質(zhì)，其N(xiāo)端具有絲氨酸蛋白酶活性，而C端具有NTPase/解旋酶活性。它位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)，與NS4A形成異二聚體復(fù)合物，后者是一種54個(gè)氨基酸的膜蛋白，可作為蛋白酶的輔助因子。

? ? ? ? NS4A是一種54個(gè)氨基酸的膜蛋白，可作為蛋白酶的輔助因子。

? ? ? ? NS4B是一種小的(27 kDa)疏水性完整膜蛋白，具有四個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域。它位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)，對(duì)募集其他病毒蛋白起重要作用。它誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的形態(tài)變化，形成稱(chēng)為膜狀網(wǎng)的結(jié)構(gòu)。

? ? ? ? NS5A是一種親水性磷蛋白，在病毒復(fù)制，細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)途徑的調(diào)節(jié)和干擾素應(yīng)答中起重要作用。已知與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)錨定的人類(lèi)VAP蛋白結(jié)合。

? ? ? ? NS5B蛋白(65 kDa)是病毒RNA依賴(lài)性RNA聚合酶。 NS5B具有關(guān)鍵功能，它以病毒的正義RNA鏈為模板來(lái)復(fù)制HCV的病毒RNA，并在RNA復(fù)制過(guò)程中催化核糖核苷三磷酸(rNTP)的聚合。已基于相同的共有序列BK(HCV-BK，基因型1)確定了幾種晶體形式的NS5B聚合酶的幾種晶體結(jié)構(gòu)。該結(jié)構(gòu)可以用手指、手掌和拇指的右手形狀表示。 NS5B特有的環(huán)繞的活性位點(diǎn)包含在蛋白質(zhì)的棕櫚結(jié)構(gòu)中。對(duì)NS5B蛋白基因1b株J4的新研究(HC-J4)結(jié)構(gòu)表明存在活性位點(diǎn)，在該位點(diǎn)可能發(fā)生核苷酸結(jié)合的控制，并且開(kāi)始了新RNA合成。De-novo添加了必要的引物來(lái)啟動(dòng)RNA復(fù)制。當(dāng)前的研究試圖將結(jié)構(gòu)結(jié)合到該活性位點(diǎn)以改變其功能，以防止進(jìn)一步的病毒RNA復(fù)制。

? ? ? ? 科學(xué)家還發(fā)現(xiàn)了第11種蛋白質(zhì)——F。該蛋白由衣殼基因中的+1移碼編碼。它似乎具有抗原性，但功能未知。

病毒的復(fù)制

? ? ? ?丙肝病毒的復(fù)制包括幾個(gè)步驟。病毒主要在肝臟的肝細(xì)胞中復(fù)制，據(jù)估計(jì)，每個(gè)受感染細(xì)胞每天產(chǎn)生大約50個(gè)病毒粒子(病毒顆粒)，估計(jì)總共產(chǎn)生1兆個(gè)(1萬(wàn)億=1兆)病毒粒子。該病毒也可能在外周血單個(gè)核細(xì)胞中復(fù)制，這可能是慢性感染丙型肝炎患者出現(xiàn)高水平免疫紊亂的原因。在肝臟中，丙肝病毒顆粒通過(guò)血液流動(dòng)進(jìn)入肝竇。這些肝竇與肝細(xì)胞相鄰。丙型肝炎病毒能夠通過(guò)肝竇的內(nèi)皮細(xì)胞并到達(dá)肝細(xì)胞的基底外側(cè)表面。

? ? ? ? 丙肝病毒有多種基因型，由于依賴(lài)RNA的RNA聚合酶出錯(cuò)率高，因此突變迅速。突變率產(chǎn)生如此多的病毒變種，它被認(rèn)為是準(zhǔn)種而不是傳統(tǒng)的病毒種。病毒粒子通過(guò)復(fù)雜的相互作用進(jìn)入宿主細(xì)胞，特別是通過(guò)它們的糖蛋白和細(xì)胞表面分子CD81、LDL受體、SR-BI、DC-SIGN、Claudin-1和Occludin。

? ? ? ? HCV的包膜類(lèi)似于極低密度脂蛋白(VLDL)和低密度脂蛋白(LDL)。由于這種相似性，人們認(rèn)為這種病毒能夠與載脂蛋白相結(jié)合。它可以被脂蛋白包圍，部分覆蓋E1和E2。最近的研究表明，這些載脂蛋白與清除受體B1(SR-B1)相互作用。SR-B1能夠從病毒周?chē)闹鞍字星宄|(zhì)，以便更好地與HVR1接觸。Claudin 1是一種緊密連接蛋白，它和CD81結(jié)合形成一個(gè)復(fù)合體，為稍后的HCV感染過(guò)程啟動(dòng)。當(dāng)免疫系統(tǒng)被觸發(fā)時(shí)，巨噬細(xì)胞在被感染的肝細(xì)胞周?chē)黾覶NF-α的數(shù)量。這觸發(fā)閉塞蛋白的遷移，閉塞蛋白是另一種緊密連接復(fù)合物，到基底外側(cè)膜。丙肝病毒粒子已經(jīng)準(zhǔn)備好進(jìn)入細(xì)胞。

? ? ? ?這些相互作用導(dǎo)致病毒粒子的內(nèi)吞作用。這一過(guò)程得到網(wǎng)格蛋白的幫助。一旦進(jìn)入早期核內(nèi)體，核內(nèi)體和病毒包膜融合，RNA被允許進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)。

? ? ? ?隨后，病毒接管部分細(xì)胞內(nèi)機(jī)制進(jìn)行復(fù)制。丙肝病毒的基因組被翻譯成一個(gè)由大約3011個(gè)氨基酸組成的蛋白質(zhì)。然后，該多聚蛋白被病毒和細(xì)胞蛋白酶水解，產(chǎn)生3個(gè)結(jié)構(gòu)蛋白(病毒粒子相關(guān))和7個(gè)非結(jié)構(gòu)蛋白(NS)。另外，核心區(qū)域也可能發(fā)生幀移，以產(chǎn)生替代閱讀框蛋白(ARFP)。HCV編碼兩種蛋白酶，NS2半胱氨酸自蛋白酶和NS3-4A絲氨酸蛋白酶。然后NS蛋白將病毒基因組招募到RNA復(fù)制復(fù)合體中，這與重新排列的細(xì)胞質(zhì)膜有關(guān)。RNA復(fù)制通過(guò)依賴(lài)于病毒RNA的RNA聚合酶NS5B進(jìn)行，它以正以RNA為模板，合成產(chǎn)生反義RNA，進(jìn)而形成雙鏈RNA中間體。然后反義RNA作為模板產(chǎn)生新的正義RNA。新生的正義RNA可以被翻譯，進(jìn)一步復(fù)制或包裝在新的病毒顆粒中。

基因分型

? ? ? ?根據(jù)HCV分離株之間的遺傳差異，將丙肝病毒分為六種基因型(1-6)，每種基因型內(nèi)有幾種亞型(以小寫(xiě)字母表示)。根據(jù)亞型的遺傳多樣性將其進(jìn)一步細(xì)分為準(zhǔn)種?；蛐驮谡麄€(gè)基因組中的核苷酸位點(diǎn)相差30–35％?；蛐蛠喰偷幕蚪M組成差異通常為20–25％。亞型1a和1b在世界范圍內(nèi)發(fā)現(xiàn)，占所有病例的60％。

臨床重要性

? ? ? ?基因型在確定對(duì)基于干擾素的療法的潛在反應(yīng)以及此類(lèi)療法所需的持續(xù)時(shí)間方面具有重要的臨床意義?；蛐?和4對(duì)其他干擾基因型(2、3、5和6)對(duì)基于干擾素的治療的反應(yīng)較小。基因型1和4的基于干擾素的標(biāo)準(zhǔn)治療時(shí)間為48周，而基因型2和3的治療則在24周內(nèi)完成。持續(xù)的病毒學(xué)應(yīng)答發(fā)生在基因型1的70％，基因型2和3的?90％，基因型4的?65％和基因型6的?80％。此外，非洲裔感染基因型1或4的人對(duì)治療的反應(yīng)要少得多。據(jù)認(rèn)為，對(duì)治療缺乏反應(yīng)的很大一部分是由人類(lèi)基因組19號(hào)染色體上的單核苷酸多態(tài)性(SNP)引起的，該多態(tài)性可預(yù)測(cè)治療成功。HCV基因型1和4已在西非和中部非洲的重疊地區(qū)流行分布，感染攜帶了上述遺傳多態(tài)性的人類(lèi)已有數(shù)百年的歷史了。這促使科學(xué)家們提出，非洲裔人群中HCV基因型1和4的長(zhǎng)期持續(xù)存在是HCV在多個(gè)世紀(jì)以來(lái)對(duì)這些人群的免疫遺傳反應(yīng)的進(jìn)化適應(yīng)。

? ? ? ? 感染一種基因型不會(huì)賦予針對(duì)其他基因型的免疫力，并且可能同時(shí)感染兩種菌株。在大多數(shù)情況下，其中一株在短時(shí)間內(nèi)勝過(guò)另一株。這一發(fā)現(xiàn)可能對(duì)治療有用，可以用更易于治療的其他藥物替代對(duì)藥物無(wú)反應(yīng)的菌株。

重組

? ? ? ? 當(dāng)兩種病毒感染同一細(xì)胞時(shí)，可能發(fā)生基因重組。盡管不常見(jiàn)，但在不同基因型之間，相同基因型的亞型之間，甚至在相同亞型的菌株之間也觀察到了HCV重組。

傳染病學(xué)

? ? ? ? 丙肝病毒主要是血液傳播的病毒，其性傳播或垂直傳播的風(fēng)險(xiǎn)非常低。由于這種傳播方式，處于危險(xiǎn)中的關(guān)鍵人群是靜脈**者，血液制品的接受者，有時(shí)還有接受血液透析的患者。醫(yī)源傳播也是HCV傳播的常見(jiàn)方式，如果臨床中未正確遵循衛(wèi)生和絕育的做法。已經(jīng)提出了許多文化或禮節(jié)習(xí)俗作為HCV傳播的潛在歷史模式，包括*皮環(huán)*術(shù)，外*殘割，禮節(jié)性劃傷，傳統(tǒng)*身和針灸。也有人認(rèn)為，鑒于人類(lèi)丙肝病毒的持續(xù)時(shí)間極長(zhǎng)，即使通過(guò)叮咬昆蟲(chóng)傳播的機(jī)械傳播速率極低且無(wú)法檢測(cè)到，也足以維持熱帶地區(qū)的地方性感染，那里人們會(huì)受到大量昆蟲(chóng)叮咬。

病毒進(jìn)化

? ? ? ? 很難確定丙肝病毒的起源，但是基因型1和4似乎具有共同的起源。貝葉斯分析表明，大約300–400年前，主要基因型與普通祖先病毒存在差異。大約200年前，次要基因型與主要基因型有所不同。所有現(xiàn)存的基因型似乎都是從基因型1亞型1b進(jìn)化而來(lái)的。

? ? ? ?對(duì)基因型6菌株的研究表明，其進(jìn)化的日期更早：大約在目前的1100至1350年之前。估計(jì)的突變率為1.8×10^-4。一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)研究估計(jì)，每年每個(gè)位點(diǎn)的突變率為2.5~2.9×10^?3個(gè)堿基取代。該基因型可能是其他基因型的祖先。

? ? ? ? 對(duì)歐洲，美國(guó)和日本分離株的研究表明，基因型1b的起源日期大約是1925年。2a型和3a型的預(yù)計(jì)起源日期分別是1917年和1943年。 1a型和1b型的發(fā)散時(shí)間估計(jì)為200-300年。

? ? ? ? 基因型1a和1b的研究估計(jì)，類(lèi)型1a的起源日期為1914–1930年，類(lèi)型1b的起源日期為1911–1944。在1940年至1960年之間，1a和1b型都經(jīng)歷了有效人口規(guī)模的大規(guī)模擴(kuò)張。HCV 1b亞型的擴(kuò)張至少要先于1a亞型16年。兩種類(lèi)型似乎都已從發(fā)達(dá)國(guó)家傳播到了發(fā)展中國(guó)家。

? ? ? ? 來(lái)自非洲的基因型2菌株可分為與其來(lái)源國(guó)相關(guān)的四個(gè)進(jìn)化枝：1.喀麥隆和中非共和國(guó)2.貝寧，加納和布基納法索3.岡比亞，幾內(nèi)亞，幾內(nèi)亞比紹和塞內(nèi)加爾4.馬達(dá)加斯加。也有強(qiáng)有力的證據(jù)表明，跨大西洋的奴隸貿(mào)易將HCV基因型2從西非傳播到加勒比地區(qū)。

? ? ? ? 基因型3被認(rèn)為起源于東南亞。

? ? ? ? 來(lái)自這些不同國(guó)家的日期表明該病毒可能在東南亞發(fā)展，并由西歐商人傳播到西非。后來(lái)，日本解除了對(duì)日本的自我隔離，將其引入日本。一經(jīng)引入一個(gè)國(guó)家，其傳播就受到許多當(dāng)?shù)匾蛩氐挠绊?，包括輸血，疫苗接種計(jì)劃，靜脈內(nèi)**和治療方案。鑒于1990年代開(kāi)始對(duì)血液制品中的HCV進(jìn)行篩查后，傳播速度有所降低，因此以前的輸血似乎是一種重要的傳播方法。需要進(jìn)行額外的工作來(lái)確定各種基因型的進(jìn)化日期及其在全球傳播的時(shí)間。

病毒研究

? ? ? ?與甲肝和乙肝不同，目前沒(méi)有預(yù)防丙肝病毒感染的疫苗。所以，如果你感染了丙肝病毒，你還是禱告吧……

? ? ? ?HCV的宿主范圍狹窄，阻礙了對(duì)HCV的研究。雖然復(fù)制子的使用已經(jīng)成功，但是直到最近才成功制備它們。HCV與大多數(shù)RNA病毒一樣，都是病毒準(zhǔn)種，因此很難分離出單個(gè)菌株或受體類(lèi)型進(jìn)行研究。

? ? ? ? 當(dāng)前的研究集中在病毒蛋白酶，RNA聚合酶和其他非結(jié)構(gòu)基因的小分子抑制劑上。 NS3蛋白酶的兩種抑制劑：默克公司的Boceprevir和Vertex Pharmaceuticals公司的Telaprevir均分別于2011年5月13日和2011年5月23日批準(zhǔn)使用。

? ? ? ? 據(jù)報(bào)道，維生素D水平低與對(duì)治療的不良反應(yīng)之間可能存在關(guān)聯(lián)。體外研究表明，維生素D可能能夠減少病毒復(fù)制。盡管這項(xiàng)工作看起來(lái)很有希望，但臨床試驗(yàn)的結(jié)果尚在等待中。有人提出，除了標(biāo)準(zhǔn)治療外，補(bǔ)充維生素D也是重要的，以增強(qiáng)治療反應(yīng)。

? ? ? ? 柚皮素(Naringenin)，一種在葡萄柚和其他水果和草藥中發(fā)現(xiàn)的類(lèi)黃酮，已被證明能阻止細(xì)胞內(nèi)感染性病毒顆粒的組裝，而不會(huì)影響細(xì)胞內(nèi)病毒RNA或蛋白質(zhì)的水平。

? ? ? ? 正在研究的其他藥物包括RNA依賴(lài)性RNA聚合酶的核苷和核苷酸類(lèi)似物抑制劑和非核苷抑制劑，NSP5A抑制劑以及靶向宿主的化合物，例如親環(huán)蛋白抑制劑和水飛薊賓。

? ? ? ? FDA在2013年12月6日批準(zhǔn)了用于治療慢性丙肝的Sofosbuvir。據(jù)報(bào)道，Sofosbuvir是第一種在無(wú)需聯(lián)合使用干擾素的情況下具有治療某些類(lèi)型HCV感染的安全性和有效性的藥物。11月22日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Simeprevir與聚乙二醇干擾素-α和利巴韋林聯(lián)用。Simeprevir已在日本被批準(zhǔn)用于治療基因型1的慢性丙肝病毒感染。

? ? ? ? 目前也有非藥物相關(guān)療法的實(shí)驗(yàn)研究。例如，氧化苦參堿是一種在亞洲大陸發(fā)現(xiàn)的根提取物，據(jù)報(bào)道在細(xì)胞培養(yǎng)和動(dòng)物研究中，氧化苦參堿具有抗HCV的抗病毒活性。小型且有希望的人體試驗(yàn)已顯示出有益的結(jié)果，并且沒(méi)有嚴(yán)重的副作用，但是它們太小，無(wú)法概括結(jié)論。

? ? ? ?2020年10月5日，宣布因發(fā)現(xiàn)HCV而被Harvey J. Alter，Michael Houghton和Charles M. Rice獲得2020年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

抗病毒治療

? ? ? ? 隨著分子病毒學(xué)和基因組學(xué)的進(jìn)步，我們通過(guò)對(duì)HCV生活周期研究發(fā)現(xiàn)了幾個(gè)關(guān)鍵的藥物靶點(diǎn)。其中，非結(jié)構(gòu)性蛋白3（NS3）和其輔助因子NS4A所組成的NS3/4A復(fù)合物就是靶點(diǎn)之一。

? ? ? NS3/4A是HCV安插在宿主細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上的重要病毒蛋白酶，它的主要任務(wù)就是把HCV基因組翻譯出來(lái)的多聚蛋白進(jìn)行剪切，形成最終可用的病毒蛋白。舉個(gè)例子來(lái)說(shuō)，病毒多聚蛋白就像是大塊的面料，而NS3/4A就是裁縫師傅的剪刀，對(duì)面料進(jìn)行裁剪加工，以便最后縫制成衣(病毒顆粒的裝配)。

? ? ? ? 如果有一種藥物能夠阻斷NS3/4A的功能，那么HCV就無(wú)法產(chǎn)生病毒所需要的各種成熟病毒蛋白。HCV后續(xù)的病毒顆粒裝配難以為繼，它在體內(nèi)擴(kuò)增感染的惡性循環(huán)也就被打破了。這種就是蛋白酶抑制劑(PI)。

? ? ? ? 從結(jié)構(gòu)上而言，PI都是經(jīng)過(guò)結(jié)構(gòu)性修飾的NS3/4A蛋白酶的底物，通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合位點(diǎn)來(lái)抑制蛋白酶活性的作用。這么說(shuō)或許不易理解，不妨再舉個(gè)例子。如果把NS3/4A蛋白酶比作墻上的電插座，那么PI就像是防觸電塑料插頭。當(dāng)它插在插座上時(shí)，就會(huì)阻擋其他電器的插頭接通電源，插座為電器供電的功能也就被阻斷了。針對(duì)病毒關(guān)鍵蛋白酶進(jìn)行抑制的思路是抗病毒藥物研發(fā)最主要策略之一。