本號(hào)重點(diǎn)關(guān)注PD-1/LAG3靶點(diǎn)的選擇，在過(guò)往的臨床試驗(yàn)中，LAG3單抗單藥應(yīng)用的臨床結(jié)果較差，與PD-1單抗聯(lián)用，在多項(xiàng)研究中取得不俗表現(xiàn)。而隨著雙抗技術(shù)的迭代升級(jí)，PD-1/LAG3雙抗會(huì)否能帶來(lái)新的突破，在安全性有保證的基礎(chǔ)上，不排除進(jìn)一步聯(lián)用其他藥物擴(kuò)展腫瘤適應(yīng)癥的可能。

——2023 ELCC——

ELCC是肺癌領(lǐng)域受業(yè)界關(guān)注的重要學(xué)術(shù)會(huì)議之一，由歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（ESMO）與國(guó)際肺癌研究協(xié)會(huì)（IASLC）聯(lián)合舉辦，致力于促進(jìn)科學(xué)發(fā)展、傳播教育和提高全世界肺癌專家的臨床實(shí)踐。自2008年首次舉辦以來(lái)，ELCC已成為該領(lǐng)域?qū)I(yè)人士的首要會(huì)議。2023年ELCC已于3月29日-4月1日在丹麥哥本哈根+線上舉行。

——TACTI-002?II 期研究——

2022年10月5日，Immutep公司宣布，美國(guó)FDA已授予其潛在“first-in-class”可溶性LAG-3融合蛋白eftilagimod alpha（efti，又名IMP321）快速通道資格，與抗PD-1抗體Keytruda聯(lián)用，一線治療非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）。

圖片來(lái)源：Immutep官網(wǎng)

從機(jī)制上講，IMP321可以利用LAG-3可以與樹(shù)突狀細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等抗原呈遞細(xì)胞結(jié)合的特性，導(dǎo)致抗腫瘤細(xì)胞的擴(kuò)增，以及將抗原呈遞給適應(yīng)性免疫系統(tǒng)，激發(fā)CD4陽(yáng)性和CD8陽(yáng)性T細(xì)胞的增殖。

FDA此項(xiàng)資格的授予是基于對(duì)代號(hào)為TACTI-002的II期臨床研究Part C數(shù)據(jù)分析結(jié)果。該研究評(píng)估了efti聯(lián)合KEYTRUDA(帕博利珠單抗)二線治療此前未接受過(guò)PD-1/L1治療的HNSCC患者療效。

本次2023年ELCC大會(huì)公布了TACTI-002 II 期研究的最終數(shù)據(jù)。

本次研究納入了未選擇PD-L1 表達(dá)且對(duì)第一線 PD-1/PD-L1 抑制劑治療耐藥的轉(zhuǎn)移性 NSCLC 患者。主要終點(diǎn)是iRECIST的客觀緩解率 (ORR)。次要終點(diǎn)是疾病控制率 (DCR)、無(wú)進(jìn)展生存期 (PFS)、總生存期 (OS) 和耐受性?；颊呓邮躤ftilagimod alpha（30 mg SC Q2W 8個(gè)3周周期，然后 Q3W 長(zhǎng)達(dá) 1 年）和pembrolizumab（200 mg IV Q3W 長(zhǎng)達(dá) 2 年）。每 9 周進(jìn)行一次成像并進(jìn)行局部評(píng)估。使用 IHC 22C3 試劑盒評(píng)估 PD-L1 TPS。

36名患者在2019年4月至2021年8月期間入組，包括所有PD-L1亞組：39%的TPS<1%和82%的TPS<50%。單獨(dú)接受PD-1/PD-L1抑制劑(28%)或聯(lián)合鉑類化療(72%)作為第一線療法。患者接受了5 (2–35) 次pembrolizumab和7 (2–22) 次eftilagimod alpha劑量的中位數(shù)治療。

ORR和DCR (iRECIST)分別為8.3%和33%。

絕大多數(shù)(83%)患者的腫瘤生長(zhǎng)減速(50%)或目標(biāo)病變縮小(33%)。

中位PFS為2.1個(gè)月，6個(gè)月的PFS率為25%。

44%的患者在12個(gè)月仍然存活，中位OS為9.7個(gè)月。

最常見(jiàn) (>15%) 的不良事件是食欲下降 (33%)、呼吸困難 (31%)、咳嗽 (28%)、乏力 (22%)、疲勞 (19%)、關(guān)節(jié)痛 (17%) 和體重減輕 ( 17%)。

綜上，Efti + pembrolizumab 是安全的，并且在PD-1/PD-L1 抑制劑耐藥的 NSCLC 患者中顯示出令人鼓舞的抗腫瘤活性跡象，值得進(jìn)一步研究。

2022 ASCO?TAXCTI-003研究

2021年3月16日，Immutep與默沙東達(dá)成二次合作，共同開(kāi)展一項(xiàng)新的II期臨床研究（TACTI-003），以評(píng)估efti聯(lián)合KEYTRUDA一線治療HNSCC療效。

——LAG3?介紹——

LAG3 信息

英文名稱：Lymphocyte activation gene 3 protein上市藥物數(shù)量：0中文名稱：淋巴細(xì)胞活化基因3蛋白臨床藥物數(shù)量：18靶點(diǎn)別稱：LAG-3，CD223，F(xiàn)DC，LAG3，Protein FDC最高研發(fā)階段：臨床3期

LAG3?分子背景

LAG-3：繼CTLA-4、PD-1/L1,第三個(gè)應(yīng)用于臨床的免疫檢查點(diǎn)抑制劑

LAG-3是一種抑制性調(diào)節(jié)分子，在T細(xì)胞活化，增殖和體內(nèi)穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用，在T細(xì)胞耗竭的免疫微環(huán)境中，經(jīng)?？梢园l(fā)現(xiàn)LAG-3與PD-1共表達(dá)。

LAG3基因與人CD4基因具有20％的同一性，并以高親和力結(jié)合MHCII類分子。LAG3不是由靜息T細(xì)胞表達(dá)，而是在T細(xì)胞活化后數(shù)天上調(diào)。LAG3的已知特征和功能使其成為免疫調(diào)節(jié)的有吸引力的靶標(biāo)，包括其在T細(xì)胞功能的負(fù)調(diào)節(jié)中的公認(rèn)作用。例如，體外阻斷LAG3增加T細(xì)胞增殖和細(xì)胞因子產(chǎn)生，并且LAG3缺陷小鼠在超抗原葡萄球菌腸毒素B，肽或仙臺(tái)病毒感染引起的T細(xì)胞應(yīng)答下調(diào)中存在缺陷。

與效應(yīng)或記憶T細(xì)胞相比，LAG3在耗盡的T細(xì)胞上被上調(diào)。雖然LCMV克隆的慢性感染的建立在LAG3缺陷小鼠中沒(méi)有改變，但PD1和LAG3的雙重阻斷逆轉(zhuǎn)T細(xì)胞耗竭并且在LCMV克隆和惡性瘧原蟲(chóng)感染中以協(xié)同方式改善病原體控制。在癌癥的背景下，LAG3在TILs上調(diào)，并且LAG3的阻斷可以增強(qiáng)抗腫瘤T細(xì)胞應(yīng)答。此外，PD1途徑和LAG3的雙重阻斷已經(jīng)在小鼠和人類中顯示出比單獨(dú)阻斷任一分子更有效的抗腫瘤免疫力。

LAG3 在腫瘤上的分布

臨床數(shù)據(jù)顯示，在多種癌癥類型中，如黑色素瘤、結(jié)腸癌、乳腺癌等，腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞(TILs)表達(dá)LAG-3，這與癌細(xì)胞侵略性的臨床特征相關(guān)聯(lián)。

LAG-3和免疫檢查點(diǎn)的相互作用（PD-1、PD-L1和CTLA-4）

在T細(xì)胞中，TCR結(jié)合MHC并刺激活化T細(xì)胞，但是LAG-3可以和免疫檢查點(diǎn)共同抑制作用于TCR的信號(hào)。越來(lái)越多研究表明，LAG-3和經(jīng)典的免疫檢查點(diǎn)PD-1共表達(dá)于CD4+，CD8+T細(xì)胞，特別是腫瘤浸潤(rùn)T細(xì)胞。在小鼠模型中，同時(shí)阻斷LAG-3和PD-1可以消除多數(shù)腫瘤。且LAG-3和PD-1雙敲除的小鼠模型可以延遲腫瘤的生長(zhǎng)并顯著的延長(zhǎng)小鼠的生存期。在小鼠卵巢癌模型中，LAG-3和PD-1可以損害CD8+T細(xì)發(fā)揮作用。臨床研究中發(fā)現(xiàn)LAG-3和PD-1共表達(dá)的腫瘤中的T細(xì)胞處于耗竭狀態(tài)。在NY-ESO-1的卵巢癌樣本中，LAG-3和PD-1共同作用導(dǎo)致CD8+T細(xì)胞無(wú)法激活，進(jìn)而抑制細(xì)胞因子釋放使腫瘤逃逸免疫系統(tǒng)監(jiān)督。同樣，在NSCLC樣本中發(fā)現(xiàn)，LAG-3和PD-1/PD-L1的表達(dá)正相關(guān)，且LAG-3和PD-L1低表達(dá)的病人會(huì)有較好的預(yù)后。LAG-3和CTLA-4兩者對(duì)免疫系統(tǒng)的抑制作用相似，都是通過(guò)劫持細(xì)胞抑制細(xì)胞增值，刺激免疫抑制細(xì)胞Treg的激活并作用于DC細(xì)胞。在前房相關(guān)免疫偏離（ACAID）模型中，LAG-3和CTLA-4在CD4+CD25+Foxp3+Treg細(xì)胞中表達(dá)顯著上調(diào)并導(dǎo)致ACAID的形成。在急性移植物抗宿主病(GVHD)病中，同時(shí)阻斷CTLA-4和LAG-3可以抑制T細(xì)胞活性，防止急性GVHD并降低GVHD相關(guān)的死亡率。

——Relatlimab——

2022年3月19日，百時(shí)美施貴寶（Bristol Myers Squibb, BMS）宣布其First-in-class雙免疫療法Relatlimab+Nivolumab固定劑量組合Opdualag獲FDA加速批準(zhǔn)上市，治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤。Relatlimab是一款靶向淋巴細(xì)胞活化基因3（LAG3，CD223）的單抗藥物，Nivolumab則是BMS的超級(jí)重磅炸彈PD-1單抗Opdivo。值得一提的是，relatlimab是美國(guó)FDA批準(zhǔn)的首款LAG-3抗體，也是近10年來(lái)針對(duì)全新免疫檢查點(diǎn)獲批的首款創(chuàng)新癌癥免疫療法。這是首款獲得FDA批準(zhǔn)的LAG3單抗組合療法，LAG3由此成為了繼PD-1和CTLA-4之后第三個(gè)應(yīng)用于臨床的免疫檢查點(diǎn)。

——單打不行，聯(lián)用王者的LAG3——

鑒于抗PD-1單抗的巨大成功和當(dāng)前面臨的研發(fā)內(nèi)卷和競(jìng)爭(zhēng)白熱化的態(tài)勢(shì)，尋找下一個(gè)堪比PD-1的可成藥靶點(diǎn)，一直是各家企業(yè)的研發(fā)重點(diǎn)。只是失敗者眾多，成功者鮮有。畢竟，如何將II期小樣本的ORR獲益轉(zhuǎn)變?yōu)镮II期大樣本的PFS和OS獲益，將嚴(yán)格考驗(yàn)產(chǎn)品的能打性，也是當(dāng)下回歸創(chuàng)新藥治療臨床患者獲益的大勢(shì)所趨。所以，我們也看到從各種新靶點(diǎn)敗退下來(lái)的一眾資本和企業(yè)開(kāi)始聚焦PD-(L)1靶點(diǎn)的小分子抑制劑，抗PD-1和CTLA-4單抗的生物類似藥，以期冀能夠保留未來(lái)聯(lián)合用藥的backbone。而有關(guān)堪比PD-1靶點(diǎn)的研發(fā)上，CD47和LAG3，都是研發(fā)的重中之重，但尚未有產(chǎn)品獲批上市，本次我們回顧下LAG3的研發(fā)歷程。

早在年初的GSK終止LAG-3單抗II期研究，一文匯總LAG3抑制劑格局一文中有對(duì)該靶點(diǎn)進(jìn)行過(guò)整理，當(dāng)時(shí)是悲觀的情緒，而2021年3月25日，BMS宣布其Relatlimab(LAG-3抗體)與Opdivo(PD-1抗體)聯(lián)合用藥治療黑色素瘤Ⅲ期臨床達(dá)到PFS主要終點(diǎn)，其次要終點(diǎn)OS還正在觀察中。具體的試驗(yàn)方案，其實(shí)沒(méi)有興趣和動(dòng)力去仔細(xì)查詢，畢竟在PD-1和CTLA-4兩個(gè)靶點(diǎn)都已經(jīng)驗(yàn)證成功了的黑色素瘤上，Relatlimab加用Opdivo與Opdivo單藥組取得陽(yáng)性結(jié)果，總是覺(jué)得有些勝之不武。而且黑色素瘤適應(yīng)癥不足以支撐起LAG-3抗體的未來(lái)市場(chǎng)前景。但如若聯(lián)用其他靶點(diǎn)的單抗，在其他實(shí)體瘤領(lǐng)域如若取得III期陽(yáng)性結(jié)果，則將是爆炸性的新聞。

——PD-1/LAG3雙抗——

2023年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)胃腸道腫瘤研討會(huì)（ASCO GI 2023）上，三項(xiàng)以復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院任正剛教授為第一作者的肝癌治療領(lǐng)域的研究被大會(huì)接受，并在“Poster Session”環(huán)節(jié)展示交流，其中一項(xiàng)研究評(píng)估了PD-1/LAG-3雙特異性抗體Tebotelimab（MGD013）對(duì)于既往靶向治療和/或免疫治療失敗的晚期肝細(xì)胞癌患者的安全性和療效（Abstract 578）

【Abstract 578】Tebotelimab（一種PD-1/LAG-3雙特異性抗體）用于既往靶向治療和/或免疫治療失敗的晚期肝細(xì)胞癌患者：一項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽、單臂、Ⅰ/Ⅱ期劑量遞增和擴(kuò)大研究

Tebotelimab, a PD-1/LAG-3 bispecific antibody, in patients with advanced hepatocellular carcinoma who had failed prior targeted therapy and/or immunotherapy: An open-label, single-arm, phase 1/2 dose-escalation and expansion study.

第一作者及研究PI：任正剛，復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院

研究背景

靶向PD-1/PD-L1的免疫檢查點(diǎn)抑制劑已成為晚期肝細(xì)胞癌（aHCC）的既定治療方法，但在治療患者中的客觀緩解率（ORRs）較低。LAG-3和PD-1通路的雙重抑制在激活T細(xì)胞和改善免疫反應(yīng)方面表現(xiàn)出協(xié)同作用。Tebotelimab（特泊利單抗），也被稱為MGD013，是一種雙特異性四價(jià)DART分子，可與PD-1和LAG-3結(jié)合。本研究是一項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽、單臂、Ⅰ/Ⅱ期劑量遞增和擴(kuò)展研究，旨在評(píng)估tebotelimab在aHCC患者中的安全性和有效性。

研究方法

本研究納入之前接受過(guò)≥1次全身治療、有或沒(méi)有免疫檢查點(diǎn)抑制劑（CPI）暴露的符合條件的aHCC患者。劑量遞增階段對(duì)Tebotelimab 120、240、400和600 mg進(jìn)行評(píng)估。Tebotelimab在每個(gè)28天周期的第1天和第15天靜脈注射，每?jī)芍芤淮危≦2W）。劑量擴(kuò)展階段有兩個(gè)隊(duì)列，一個(gè)隊(duì)列為接受過(guò)免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療（CPI經(jīng)治組），一個(gè)隊(duì)列為免疫檢查點(diǎn)抑制劑初治隊(duì)列（CPI初治組），兩個(gè)隊(duì)列均接受推薦的Ⅱ期劑量（RP2D）治療。主要終點(diǎn)是劑量遞增階段的安全性，以及擴(kuò)展階段根據(jù)RECIST v1.1評(píng)估的ORR和安全性。研究設(shè)計(jì)見(jiàn)圖1。

圖1. 研究設(shè)計(jì)

（引自大會(huì)發(fā)表的壁報(bào)）

研究結(jié)果

至2022年4月27日數(shù)據(jù)截止時(shí)，有13例患者在劑量遞增階段接受了tebotelimab治療。未觀察到劑量限制毒性，確定的RP2D為600 mg Q2W。

在劑量擴(kuò)展階段，納入69例患者（CPI經(jīng)治隊(duì)列33例，CPI初治隊(duì)列36例），中位年齡57.0歲，男性占87.0%，ECOG為1者占58.0%，BCLC C期患者89.9%，HBV病原學(xué)者占84.1%）。所有患者接受了≥1劑tebotelimab，CPI經(jīng)治隊(duì)列和CPI初治隊(duì)列的中位隨訪時(shí)間分別為9.2個(gè)月（1.6~16.6）和5.4個(gè)月（1.0～16.3）。治療持續(xù)時(shí)間和相對(duì)劑量強(qiáng)度（每個(gè)周期的實(shí)際劑量與計(jì)劃劑量之比）在CPI經(jīng)治隊(duì)列分別為2.4個(gè)月（范圍：0.5～13.1）和100.0%（范圍：37.5～103.7），在CPI初治隊(duì)列分別為2.6個(gè)月（范圍：0.5～15.5）和99.7%（范圍：59.7～116.7）。

?——AK129 康方生物?——

2022年8月22日，據(jù)CDE公示，康方生物提交AK129注射液的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)。

AK129是康方生物自主研發(fā)的靶向PD-1和LAG-3的雙特異性抗體。目前，康方已經(jīng)推動(dòng)PD-1/CTLA-4雙抗上市銷售、PD-1/VEGF雙抗進(jìn)入大III期，雙抗的靶點(diǎn)選擇，目前看，是基于已成藥靶點(diǎn)，作用機(jī)制又在雙免/免疫聯(lián)合靶向的方案中得到驗(yàn)證。能夠有效提升成藥的可能性。

——LAG3?臨床項(xiàng)目——

目前，布局該靶點(diǎn)的企業(yè)非常多，臨床推進(jìn)速度也很快，施貴寶，賽諾菲，諾華，羅氏等藥業(yè)巨頭也都押注該靶點(diǎn)。國(guó)內(nèi)的信達(dá)，恒瑞，也有項(xiàng)目已經(jīng)上馬。

隨著PD-1降價(jià)幅度的增大，未享受到PD-1紅利的幾家巨頭，估計(jì)會(huì)更加速其他靶點(diǎn)的開(kāi)發(fā)進(jìn)度。

——總結(jié)——

越來(lái)越多的研究表明LAG-3和PD-1共表達(dá)于腫瘤的浸潤(rùn)的T細(xì)胞，從而抑制相關(guān)T細(xì)胞的活化，因此臨床中多數(shù)與LAG-3相關(guān)的項(xiàng)目都與PD-1或者PD-L1聯(lián)用；而在雙特異抗體項(xiàng)目中，幾乎所有抗體的設(shè)計(jì)都是LAG-3和PD-1/PD-L1/CTLA-4的雙特異抗體，國(guó)內(nèi)布局PD-1/LAG-3雙抗的企業(yè)有：康方生物（AK-129）、岸邁生物（EMB-02）、再鼎醫(yī)藥（MacroGenics合作的MGD013）。