在過去的20年中，很少有細胞能像間充質(zhì)干細胞一樣引起人們的極大興趣。

對間充質(zhì)干細胞的研究和應用涉及到廣泛的生理過程，包括發(fā)育，組織修復，器官移植，自身免疫和癌癥等。

研究顯示，間充質(zhì)干細胞具有腫瘤趨向性和免疫調(diào)節(jié)能力。間充質(zhì)干細胞可以向腫瘤原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移灶靶向遷移，人類通過各種改造手段，讓間充質(zhì)干細胞在腫瘤中產(chǎn)生高濃度的抗腫瘤蛋白，從而抑制腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移。

原發(fā)腫瘤的微環(huán)境

間充質(zhì)干細胞參與到腫瘤治療中，漸漸成為當前腫瘤治療一個熱點領(lǐng)域，目前已經(jīng)進行臨床試驗注冊的就有50多個。

本文就近幾年來未修飾的MSCs、工程化修飾的MSCs及MSCs胞外囊泡在腫瘤治療中的作用進行綜述。

腫瘤靶向治療策略

未修飾的MSCs

MSCs殺傷腫瘤的方式主要有兩種，一是通過旁分泌的方式分泌細胞因子，從而影響細胞生長和血管生成，二是以直接接觸的方式與腫瘤及其周圍環(huán)境進行調(diào)控。

不過對于MSCs到底是促瘤還是抑瘤，業(yè)界一直都有爭論。

筆者從眾多文獻中發(fā)現(xiàn)，關(guān)于MSCs有促瘤作用的研究大部分集中于骨髓間充質(zhì)干細胞（同時骨髓間充質(zhì)干細胞也有大量支持抑瘤的研究），而不包括臍帶間充質(zhì)干細胞和脂肪干細胞。可見下圖：

工程化修飾的MSCs

為了規(guī)避MSCs是促瘤還是抑瘤的爭議，而直接利用MSCs的腫瘤趨向性、易于進行遺傳修飾及被各種病毒轉(zhuǎn)導等優(yōu)勢，同時增強其抗腫瘤的作用，故科學界的研究重點更集中于工程化修飾的MSCs。

讓其發(fā)展成為靶向遞送治療基因、藥物及溶瘤病毒等到實體腫瘤的載體。

MSCs表達治療基因

利用基因工程方法將治療基因?qū)隡SCs基因組，其表達的產(chǎn)物可以達到或協(xié)助殺傷腫瘤的作用。

最常用的治療基因是腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導配體(tumor necrosis factor related apoptosis inducing ligand，TRAIL)基因，目前有關(guān)TRAIL基因遺傳修飾MSCs治療腫瘤的臨床試驗已經(jīng)進入了II期。

IL可通過調(diào)節(jié)機體炎癥和免疫反應而發(fā)揮抗腫瘤作用，是繼TRAIL后第2大常見的以MSCs為載體、用于腫瘤靶向治療的細胞因子。

IFN家族是一類具有抗增殖及促凋亡效應的抗腫瘤因子，是第3類常見的以MSC為載體的細胞因子。

MSCs攜帶納米藥物載體

將納米材料負載于MSCs形成的新型載體，因其具有強大的可塑性而被大量研究，納米材料本身可以攜帶一些藥物，如紫杉醇(paclitaxel，PTX)、DOX等等。

利用脂質(zhì)體、PLGA及生物素化殼聚糖等納米顆粒包裹各種抗癌藥物負載于MSCs，由MSCs遞送至腫瘤部位，相比于MSCs直接遞送抗癌藥物、納米材料包裹藥物，既可以延長抗癌藥物的半衰期，又能緩解藥物對MSCs造成的毒性作用，且其在腫瘤組織滯留時間及藥物有效載荷上均優(yōu)于單獨使用MSCs。

MSCs裝載的病毒

溶瘤病毒(oncolytic virus，OVs)是一種對人體正常細胞沒有影響，但對腫瘤細胞有較強靶向性的能夠在其細胞內(nèi)進行大量復制而導致腫瘤細胞死亡的病毒。

若腫瘤治療病毒單獨通過血液系統(tǒng)進入人體，通常會被人體免疫系統(tǒng)識別清除而失效，而MSCs作為載體遞送病毒，不僅可以幫助病毒逃脫免疫攻擊，且能將病毒靶向轉(zhuǎn)運至腫瘤部位，提高腫瘤的治療效果。

相較于未修飾MSCs來說，在工程化修飾后的MSCs研究中有關(guān)促瘤的報道幾乎沒有，而未修飾的MSCs則近乎一半。

MSCs外囊泡

MSCs來源的外囊泡是60-1000 nm大小的脂質(zhì)雙分子微泡，它是MSCs以胞吐方式產(chǎn)生的一種細胞間信息載體，在MSCs與腫瘤細胞通訊中發(fā)揮著重要作用。

外泌體里面包含的DNA、RNA、蛋白質(zhì)及活性脂質(zhì)，調(diào)節(jié)著腫瘤的微環(huán)境，與腫瘤生長、血管生成、轉(zhuǎn)移、侵襲及免疫調(diào)節(jié)密切相關(guān)。但若包裝一些抗腫瘤相關(guān)生物分子或藥物替代其內(nèi)容物，則可用于臨床癌癥治療，目前已有多項相關(guān)研究取得了重大的進展，其中應用最多的外囊泡類型是外泌體。

相較于MSCs，其衍生的外泌體不僅在裝載效率及獲取來源上略高一籌，還保持了MSCs趨向于傷口、炎癥及腫瘤部位的優(yōu)良特征。盡管MSCs來源的外泌體在腫瘤治療方面取得了飛速的發(fā)展，但其需要進一步朝著高裝載容量、高靶向性及低毒性等方面完善，以提高腫瘤治療的效果及安全保障。

總結(jié)

近年來，由于MSCs既具有干細胞的特性，同時又能趨向于腫瘤組織，并與其微環(huán)境之間特殊的相互作用而被廣泛地用于腫瘤的治療研究。

目前利用間充質(zhì)干細胞治療實體腫瘤的部分注冊臨床試驗正在進行中。

包括已有報道利用基因工程間充質(zhì)干細胞治療人類胃腸道腫瘤的首次臨床試驗，該試驗使用在CCL5啟動子控制下HSV-TK的MSCs遞送，這是一次成功的I/II期臨床試驗。安德森癌癥中心的一項I期臨床試驗中用干擾素β(MSCs-IFN)轉(zhuǎn)染人MSC治療卵巢癌。

類似地，梅奧診所發(fā)起了一項I/II期卵巢癌試驗，探索用編碼NIS (MV-NIS)的溶瘤麻疹病毒感染的MSCs的安全性和有效性。在治療肺癌的臨床方法中，已經(jīng)使用了表達全長TRAIL的同種異體MSCs等等。

我們需要更多耐心來關(guān)注MSCs治療腫瘤的發(fā)展。

參考文獻：

1.唐香玲, 張鈺, 劉雄昊,等. 間充質(zhì)干細胞在腫瘤治療中的應用[J]. 中南大學學報:醫(yī)學版, 2022, 47(10):10.

2.Lin W, Huang L, Li Y, et al. Mesenchymal Stem Cells and Cancer: Clinical Challenges and Opportunities.?Biomed Res Int. 2019;2019:2820853. Published 2019 May 8. doi:10.1155/2019/2820853

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