載化療藥物的納米?？商嵘┌Y化療效果；細(xì)胞治療將具有治療作用的免疫細(xì)胞輸送至機(jī)體，具有特異性、靶向性和副作用小等優(yōu)勢，是一種極具潛力的腫瘤治療方法。本研究將細(xì)胞治療與化學(xué)治療相結(jié)合，設(shè)計(jì)了載化療藥物納米粒的巨噬細(xì)胞遞送體系，該體系可增強(qiáng)化療藥物的腫瘤靶向遞送，同時(shí)，極化的巨噬細(xì)胞可逆轉(zhuǎn)腫瘤免疫抑制微環(huán)境，從而提高了腫瘤治療效果。

Nanoparticle?Loaded Polarized?Macrophages for Enhanced Tumor Targeting and Cell?Chemotherapy

Teng Hou, Tianqi Wang, Weiwei Mu, Rui Yang, Shuang Liang, Zipeng Zhang, Shunli Fu, Tong Gao, Yongjun Liu*, Na Zhang*

Nano?Micro Lett.(2021)13:6

https://doi.org/10.1007/s40820-020-00531-0

本文亮點(diǎn)

1.?設(shè)計(jì)了基于巨噬細(xì)胞的藥物遞送體系，將細(xì)胞治療與化學(xué)治療相結(jié)合。

2.?M1型巨噬細(xì)胞作為化療藥物的遞送載體，可提高化療藥物的靶向遞送。

3.?M1型巨噬細(xì)胞遞送體系具備多功能性，可同時(shí)發(fā)揮免疫治療作用。

內(nèi)容簡介

山東大學(xué)藥學(xué)院藥劑學(xué)研究所張娜教授團(tuán)隊(duì)結(jié)合細(xì)胞治療與化學(xué)治療的優(yōu)勢，以具有免疫治療及腫瘤靶向雙重作用的M1型巨噬細(xì)胞為基礎(chǔ)，設(shè)計(jì)了載索拉非尼脂質(zhì)納米粒的M1型巨噬細(xì)胞遞送體系(M1/SLNP)。M1型巨噬細(xì)胞作為化療藥物索拉非尼的遞送載體，提高了索拉非尼在腫瘤部位的蓄積量，增強(qiáng)了化學(xué)治療效果，同時(shí)M1型巨噬細(xì)胞作為細(xì)胞治療的工具，逆轉(zhuǎn)腫瘤免疫抑制微環(huán)境，具有顯著的協(xié)同抗腫瘤效果。

圖文導(dǎo)讀

I?M1/SLNP的表征

采用納米沉淀法制備SLNP，形狀圓整，分布較均勻，平均粒徑為67.63±5.02 nm(圖1a, b)。M1/SLNP中巨噬細(xì)胞被誘導(dǎo)極化為M1型巨噬細(xì)胞(圖1c, d)，具備分泌免疫促進(jìn)性細(xì)胞因子IL-12和TNF-α的能力(圖1e, f)，為M1型巨噬細(xì)胞作為免疫治療工具，發(fā)揮抗腫瘤免疫作用提供理論依據(jù)。激光共聚焦顯微鏡法和透射電鏡結(jié)果表明M1/SLNP成功制備(圖1g-k)，表明細(xì)胞成功包載SLNP。

圖1.?M1/SLNP的表征。(a) SLNP粒徑分布，(b) SLNP透射電鏡圖片，(c, d) 體外巨噬細(xì)胞表型分析，(e, f) 體外細(xì)胞因子檢測結(jié)果，(g-k) 載藥表征，(l, m) 內(nèi)吞機(jī)制表征。

II?SLNP能夠從M1/SLNP中釋放并具備腫瘤深層滲透能力

考察M1/SLNP的體外釋放行為及SF的釋放形式，結(jié)果表明SF能夠從M1/SLNP中以游離SF或SLNP兩種形式有效釋放；從M1/SLNP中釋放的SLNP具備腫瘤深層滲透能力。

圖2.?SLNP能夠從M1/SLNP中釋放并具備腫瘤深層滲透能力。(a) M1/SLNP釋放曲線，(b-d) 釋放行式考察，(e) M1/C6-LNP的激光共聚焦圖片，(f) M1/SLNP在24 h時(shí)的透射電鏡圖片，(g, h) 腫瘤深層滲透性評(píng)價(jià)。

III?M1/SLNP具備腫瘤靶向遞送能力

M1/SLNP能顯著提高化療藥物SF在腫瘤部位的蓄積，被遞送至腫瘤部位的藥物能從細(xì)胞載體中釋放，表明M1型巨噬細(xì)胞是有效的腫瘤靶向遞送載體。

圖3.?SLNP能夠從M1/SLNP中釋放并具備腫瘤深層滲透能力。(a-d) 活體成像評(píng)價(jià)，(e) 腫瘤組織切片共聚焦圖片。

IV?M1/SLNP能夠增強(qiáng)抗腫瘤效果

M1/SLNP組具有更好的體內(nèi)抗腫瘤治療效果，一方面M1型巨噬細(xì)胞作為藥物靶向遞送的載體，提高了SLNP在腫瘤部位的蓄積量，另一方面M1型巨噬細(xì)胞作為細(xì)胞治療的工具發(fā)揮了抗腫瘤免疫治療效果，通過兩方面的共同作用，增強(qiáng)了抗腫瘤效果。

圖4.?M1/SLNP能夠增強(qiáng)抗腫瘤效果。(a) 體外細(xì)胞存活率，(b) 瘤體積變化曲線，(c) 腫瘤照片，(d) 瘤重柱狀圖，(e) 體重變化，(f) 腫瘤組織的H&E及Ki67結(jié)果。

V?M1/SLNP能夠逆轉(zhuǎn)腫瘤免疫抑制微環(huán)境

對治療后小鼠腫瘤組織內(nèi)巨噬細(xì)胞表型、血清中細(xì)胞因子水平、腫瘤組織CD3?CD4?T細(xì)胞、CD3?CD8?T細(xì)胞及Treg細(xì)胞含量進(jìn)行分析，結(jié)果顯示M1/SLNP能夠增加腫瘤組織中M1型巨噬細(xì)胞的比例；提高血清中免疫促進(jìn)性細(xì)胞因子IL-12和TNF-α含量，降低免疫抑制性細(xì)胞因子IL-10和TGF-β含量；提高腫瘤組織中CD3?CD4?T細(xì)胞和CD3?CD8?T細(xì)胞比例，降低Treg細(xì)胞比例。結(jié)果表明M1/SLNP能夠逆轉(zhuǎn)腫瘤免疫抑制微環(huán)境。

圖5. M1/SLNP能夠改善腫瘤免疫抑制微環(huán)境。(a, b) 腫瘤組織巨噬細(xì)胞表型流式分析，(c-f) 血清中細(xì)胞因子含量分析，(g-i) 腫瘤組織中CD3?CD4?T細(xì)胞、CD3?CD8?T細(xì)胞、Treg比例。

作者簡介

張娜

本文通訊作者

山東大學(xué)?教授

▍主要研究領(lǐng)域

新型納米藥物遞送系統(tǒng)，腫瘤化學(xué)免疫聯(lián)合治療。

▍主要研究成果

教育部新世紀(jì)優(yōu)秀人才，山東大學(xué)學(xué)科高峰計(jì)劃藥物動(dòng)力學(xué)學(xué)科帶頭人。近年來主持科研課題17項(xiàng)，其中國家級(jí)課題9項(xiàng)。已發(fā)表研究論文110余篇，其中被SCI收錄85篇，2014-2019年被國際愛思唯爾(Elsevier)科學(xué)文獻(xiàn)出版社評(píng)為中國高被引學(xué)者。主編教材2部，參編教材10部。授權(quán)專利18項(xiàng)。

▍Email:?zhangnancy9@sdu.edu.cn

劉永軍

本文通訊作者

山東大學(xué) 副教授

▍主要研究領(lǐng)域

納米遞送系統(tǒng)用于化療藥物腫瘤靶向遞送、可控釋放研究、癌癥的早期診斷診療、化學(xué)免疫聯(lián)合治療研究。

▍主要研究成果

入選山東大學(xué)青年學(xué)者未來計(jì)劃。近年來作為項(xiàng)目負(fù)責(zé)人主持國家自然科學(xué)基金青年基金，中國博士后科學(xué)基金57批面上項(xiàng)目等項(xiàng)目6項(xiàng)，參與承擔(dān)國家自然科學(xué)基金、“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項(xiàng)孵化基地項(xiàng)目等課題8項(xiàng)。已發(fā)表學(xué)術(shù)論文20余篇，授權(quán)專利5項(xiàng)，參編專著2部。

▍Email:?liuyongjun@sdu.edu.cn

撰稿：原文作者

編輯：《納微快報(bào)》編輯部

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