紫外線輻射、DNA 損傷、和活性氧等多種刺激都已被證明會導致 NF-κB 活化。NF-κB 亞基的激活導致它們的核易位和轉錄激活；NF-κB 通路可調節(jié)許多基因的轉錄，包括促炎細胞因子和趨化因子 （如 IL-6）、細胞周期基因 （如 cyclin? D1）、抗凋亡基因 （如 bcl-2）和胞外蛋白酶 （如 MMP3）等。

　　本文小 M 帶大家了解老生常談的 NF-κB 信號通路。

　　NF-κB 大家族

　　哺乳動物 NF-κB 家族由五種成員組成：RelA/p65、c-Rel、RelB、p50 （NF-κB1） 和 p52 （NF-κB2），它們可以形成各種異源二聚體或者同源二聚體 （如常見 p50/RelA 異源二聚體），并通過與啟動子的 κB 位點結合來激活大量基因。

　　所有 NF-κB 亞基都包含一個保守的 Rel 同源域 （RHD），可促進二聚化和 DNA 結合。RelA/p65、c-Rel 和 RelB 亞基還包含一個反式激活域 （TAs），對轉錄活性至關重要 （如圖 1A）。p50 和 p52 亞基不包含 TAs，在同源二聚體形式中主要充當轉錄阻遏物 （與反式激活 Rel 亞基異二聚化時可以刺激轉錄）。

　　細胞質中含有的 IκB 蛋白會抑制 NF-κB 蛋白。當前已鑒定出的主要 IκB 家族成員：IκBα、IκBβ、Bcl-3、IκBε 以及前體蛋白 p100 和 p105 （如圖 1B）。前面說到的 p50 和 p52 亞基有一個共同點，即它們都是由前體蛋白 p105 和 p100 的蛋白水解加工產生的。

　　

　　圖 1. NF-κB 信號通路和 IκB 激酶復合物的成員

　　經典 VS. 非經典 NF-κB 信號通路

　　NF-κB 激活通過兩個主要信號通路發(fā)生：經典和非經典 NF-κB 信號通路，兩種通路具有不同的激活機制。

　　■ 經典 NF-κB 通路

　　在暴露于促炎信號后數分鐘內被激活。它由含有 NEMO （也稱為 IKKγ，NF-κB 信號必需調節(jié)劑） 的 IKK 復合物的激活介導，后者又指定經典的 IκB 進行降解，隨后釋放 NF-κB 二聚體用于核易位。（注：IKK 復合物包括三個重要的成員，NEMO，IKKα，IKKβ）。

　　■ 非經典 NF-κB 通路

　　由特定的受體激活，如 TNF 受體超家族成員，由獨立于 NEMO 的 NIK （NF-κB 誘導激酶） 介導。另外，通過突變或 NEMO 缺失來抑制經典 NF-κB? 激活會增加 NIK 積累，并產生異常的非經典 NF-κB 信號。

　　

　　圖 2. 經典和非經典 NF-κB 信號通路

　　左：經典途徑由許多信號觸發(fā)，涉及 TAK1 激活 IKK 復合物、IKK 介導 IκBα 磷酸化和隨后的降解，導致 NF-κB 異二聚體 RelA/p50 的瞬時核易位；右：非經典 NF-κB 通路，依賴于 NIK 和 IKKα，并介導 RelB/p52 復合物的持續(xù)激活。

　　■ 經典的 NF-κB 通路激活

　　經典的 NF-κB 通路可以被各種刺激物激活，如 TNFα，LPS，IL-1β 等，并通過細胞表面受體，如 IL-1R、TLR，TNFR 以及抗原受體介導，通過各種銜接蛋白和信號激酶 IKK 激活復合物。

　　如下圖 4: TNFR1 與在 TNF-α 結合后，形成三聚體，并促進接頭蛋白 TRADD 和? RIP1 的募集。TRADD 招募 TRAF2/5，后者又招募泛素連接酶 cIAP1 和 cIAP2。cIAP1/2 蛋白促進自身泛素化以及其他下游信號蛋白的泛素化。圖片這些 cIAP? 生成的多泛素化 （polyUb） 鏈用作 LUBAC 以及 TAK/TAB 和 NEMO/IKK 復合物的招募平臺，并線性泛素化 NEMO，促進 IKK 復合物的招募和活化。

　　IKK 復合物的活化導致 NF-κB 抑制劑蛋白 IκBα 的磷酸化，最終導致其蛋白酶體降解，并使 NF-κB 二聚體，如 p50-RelA （p65） 釋放并易位至細胞核驅動靶基因的轉錄。

　　在許多情況下，NF-κB 二聚體激活靶基因需要其他轉錄因子的協(xié)助，包括 STAT、AP1 家族成員，p53，NRF2，IRFs 等。

　　

　　圖 3. TNFR1 介導的 NF-kB 激活

　　■?非經典 NF-κB 激活

　　受到特定 TNF 受體家族成員的刺激 （包括：LTβR，CD40，CD27，CD30，BAFF-R，RANK 等），這些成員通過募集 TRAF2 和 TRAF3 發(fā)出信號。

　　非經典途徑中的上游激酶是 NF-κB 誘導激酶 （NIK）。如前面的圖 2，pIKKα 對 p100 的磷酸化至關重要，導致蛋白體加工成 p52，產生激活的? p52/RelB 復合物，它能夠轉移到細胞核并誘導下游基因表達。

　　NF-κB 通路與炎癥、免疫和癌癥

　　■ NF-κB 與腫瘤微環(huán)境

　　其實小 M 在之前的靶向腫瘤微環(huán)境中提過 NF-κB。腫瘤微環(huán)境有許多細胞成分，包括腫瘤相關巨噬細胞 （TAM）、樹突細胞 （DC）、髓源性抑制細胞 （MDSC）、中性粒細胞、肥大細胞、自然殺傷 （NK） 細胞等。NF-κB 在所有這些細胞類型中起作用并調節(jié)炎癥、腫瘤發(fā)生和轉移的作用。

　　

　　圖 4. 腫瘤中 NF-κB 信號通路與腫瘤微環(huán)境 （TME） 之間的相互作用

　　■ NF-κB 與自噬

　　自噬是一種自我消化系統(tǒng)，可處理細胞碎片以維持細胞穩(wěn)態(tài)和健康。NF-κB 和自噬錯綜復雜地調節(jié)彼此。例如，NF-κB 誘導表達 BECN1，SQSTM1 和其它自噬相關蛋白以增強自噬，而自噬降解 IKK 亞基和抑制 NF-κB 信號。

　　除此之外，NF-κB 和細胞衰老，組織再生和修復，癌癥干細胞以及細胞代謝都有十分密切的關系。

　　■ NF-κB 作為癌癥治療的靶點

　　NF-κB 信號通路在大多數癌癥的發(fā)展和進展中發(fā)揮重要作用。

　　

圖 5. NF-κB、炎癥、免疫和癌癥

　　NF-κB 長期以來被認為是治療疾病的潛在靶點。一些抗炎藥如阿司匹林 （Aspirin）、水楊酸鈉 （Sodium Salicylate） 和地塞米松? （Dexamethasone） 已被證明可以抑制 NF-κB 的活化。如阿司匹林和水楊酸鈉通過阻斷 IκBα 的降解來抑制 NF-κB。除了抑制 NF-κB 通路的關鍵成分外，另一種選擇是阻斷其下游目標或上游刺激物。例如，TNF-α 是 NF-κB 通路的激活劑和效應子，而 FDA 批準的抗 TNF-α 抗體英夫利昔單抗 （Infliximab） 在晚期癌癥研究中表現出良好的耐受性。

　　■ NF-κB 抑制劑與其他的聯合使用

　　與 NF-κB 抑制劑和常規(guī)療法如化療和放療聯合使用可能更有效。此外，臨床治療可以利用 NF-κB 抑制劑和其他炎癥相關信號的抑制劑，如 AP1 和 STAT3，為某些癌癥開發(fā)有效和特異性的治療方法。

　　小結

　　經典的 NF-κB 在免疫反應中起著至關重要的作用，但長期使用 NF-κB 抑制劑會導致免疫缺陷，因此應在短時間內使用 NF-κB 抑制劑治療癌癥。此外，理想的 NF-κB 抑制劑應該特異性靶向 NF-κB 通路而不影響其他信號通路。

　　此外，我們需要做更多的工作來闡明經典和非經典 NF-κB 如何驅動腫瘤發(fā)生，并確定它們是否可以被有效地靶向。NF-κB 抑制劑在癌癥治療中的應用還有很長的路要走。

　　NF-κB 相關抑制劑

　　Bortezomib?http://www.activeinhibitor.com/yzj/63.html

　　可逆性和選擇性的蛋白酶體 （proteasome） 抑制劑，通過靶向蘇氨酸殘基有效抑制? 20S 蛋白酶體 （Ki=0.6 nM）。破壞細胞周期、誘導細胞凋亡以及抑制核因子 NF-κB。

　　Aspirin

　　抗炎類藥物，阻斷 IκBα 的降解來抑制 NF-κB。

　　Sodium Salicylate

　　抗炎類藥物，阻斷 IκBα 的磷酸化和降解，抑制 NF-κB。

　　Sulfasalazine

　　NF-κB 經典抑制劑?？芍苯右种?IKKα 和 IKKβ。

　　Dexamethasone?http://www.activeinhibitor.com/jdj/26.html

　　糖皮質激素受體 （glucocorticoid receptor） 激動劑。抑制 NF-κB 的活化。

　　BMS-345541 hydrochloride

　　選擇性的 IKK 催化亞基 IKK-1 （IKK-α） 和 IKK-2 （IKK-β） 抑制劑，抑制 IKK-2 和 IKK-1，IC50 值分別為 0.3 μM 和 4 μM。

　　BAY 11-7082

　　IκBα 磷酸化和 NF-κB 抑制劑，選擇性且不可逆地抑制 TNF-α 誘導的 IκB-α 磷酸化，并減少 NF-κB 和粘附分子的表達。

　　Curcumin

　　天然酚類化合物，是 NF-κB 抑制劑。

　　Resveratrol

　　天然多酚類化合物，具有抗氧化，抗炎，保護心臟和抗癌的特性。靶點廣泛，如 mTOR、JAK、β-amyloid、Adenylyl cyclase、IKKβ、DNA polymerase。

　　MCE?的所有產品僅用作科學研究或藥證申報，我們不為任何個人用途提供產品和服務。