全球老齡化正在加速，制定合理的解決老齡化帶來的社會(huì)壓力的方案不僅是中國的難題，也是世界的難題。

預(yù)計(jì)到2050年，中國老年人口將達(dá)到4.8億，約占總?cè)丝诘?5%。

由于衰老本身復(fù)雜的病理生理學(xué)，目前尚沒有特定的治療方法可用于預(yù)防和治療衰老。

干細(xì)胞療法的出現(xiàn)為解決這些問題帶來了希望。

事實(shí)上，細(xì)胞療法已出現(xiàn)多年，菲律賓學(xué)者Aureus Paracelsus在16世紀(jì)提出了細(xì)胞療法。1930年，一位瑞士學(xué)者通過注射活細(xì)胞來恢復(fù)皮膚活力，被稱為“細(xì)胞療法之父”。

衰老概述

衰老是一種生物現(xiàn)象，其中生物體的結(jié)構(gòu)和功能隨著時(shí)間的推移而下降。

衰老細(xì)胞曾被認(rèn)為是與年齡相關(guān)的再生能力喪失的潛在因素，但越來越多的證據(jù)表明衰老細(xì)胞在衰老中的有害作用。

衰老細(xì)胞損傷的主要特征包括線粒體功能障礙，免疫功能受損或免疫衰老，受損蛋白質(zhì)的積累(受損的蛋白沉積)以及體細(xì)胞和線粒體DNA突變，異常的細(xì)胞內(nèi)通訊，端?？s短，以及自噬、表觀遺傳學(xué)和營養(yǎng)感應(yīng)的改變。

總之，這些變化會(huì)損害細(xì)胞和組織功能，并導(dǎo)致衰老和疾病，包括癌癥、糖尿病、骨質(zhì)疏松癥、肌肉減少癥、心血管疾病和神經(jīng)退行性疾病。

因?yàn)榧?xì)胞是生物體的基本單位，而壽命是靠細(xì)胞分裂來維持的。但是，細(xì)胞的分裂和傳代是有限的，這主要?dú)w因于端?？s短，每次細(xì)胞分裂時(shí)都會(huì)輕微發(fā)生端?？s短。當(dāng)端?？s短使得它們不能維持DNA復(fù)制和染色體穩(wěn)定性時(shí)，會(huì)誘發(fā)細(xì)胞衰老和與衰老相關(guān)的疾病。

端粒縮短、DNA突變、線粒體功能障礙、體細(xì)胞和線粒體DNA突變、表觀遺傳改變、蛋白沉積障礙、異常細(xì)胞內(nèi)通訊、免疫衰老等，在有限的細(xì)胞分裂、細(xì)胞穩(wěn)態(tài)的破壞以及衰老和疾病誘導(dǎo)的條件下，減少體細(xì)胞和干細(xì)胞的數(shù)量，干細(xì)胞療法代表了一種治療衰老相關(guān)疾病的新策略。

衰老的間充質(zhì)干細(xì)胞療法

隨著生物技術(shù)的不斷發(fā)展，干細(xì)胞改變了傳統(tǒng)的抗衰老觀念，作為一種新的治療策略日益受到關(guān)注。

干細(xì)胞抗衰老技術(shù)的標(biāo)準(zhǔn)化，涉及體外分離培養(yǎng)自體或同種異體干細(xì)胞，通過局部注射到人體的特定部位或通過靜脈輸注給藥到人體內(nèi)的全過程。

干細(xì)胞能夠增殖和多向分化，調(diào)節(jié)組織修復(fù)和免疫過程以改善皮膚紋理，保持皮膚年輕化，改善精神狀態(tài)，提高自體組織和器官的修復(fù)能力，減緩衰老過程，這些都是抗衰老的作用。

01老化的大腦

衰老的大腦會(huì)導(dǎo)致認(rèn)知能力下降的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷，更重要的是，大腦的退化與步態(tài)障礙有關(guān)，步態(tài)障礙被認(rèn)為是導(dǎo)致衰老的重要因素。

間充質(zhì)干細(xì)胞的神經(jīng)保護(hù)作用

在衰老過程中，幾乎所有的大腦都會(huì)發(fā)生特征性變化，包括腦萎縮、神經(jīng)元和突觸連接的喪失。

研究表明，間充質(zhì)干細(xì)胞可以促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生和改善神經(jīng)狀態(tài)。

靜脈輸注的間充質(zhì)干細(xì)胞可以穿過血腦屏障(BBB),這是獲得適當(dāng)療效的必要前提。

然后靜脈注射的間充質(zhì)干細(xì)胞可以遷移到損傷區(qū)域，并通過分泌各種神經(jīng)營養(yǎng)因子，如神經(jīng)生長因子(NGF)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)和成纖維細(xì)胞生長因子2 (FGF2)。這些外泌體是從干細(xì)胞中釋放出來的，在誘導(dǎo)神經(jīng)元分化和增加損傷后存活率方面起著重要作用。

同樣，通過腦內(nèi)和鞘內(nèi)途徑給予干細(xì)胞也顯示了促進(jìn)神經(jīng)元再生的陽性結(jié)果。此外，衰老腦中的小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞衰老并表達(dá)衰老相關(guān)的分泌表型，同時(shí)分泌一些炎癥細(xì)胞因子。間充質(zhì)干細(xì)胞具有抗炎特性，增加了其神經(jīng)保護(hù)作用。大量研究表明，移植的間充質(zhì)干細(xì)胞可以降低促炎細(xì)胞因子的水平或促進(jìn)巨噬細(xì)胞極化成抗炎M2表型。

因此，由移植的間充質(zhì)干細(xì)胞誘導(dǎo)的抗炎微環(huán)境有助于促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生和防止神經(jīng)變性。

改善認(rèn)知衰退可能是預(yù)防大腦退化的一種有希望的方法。

老年人的大腦中有幾種蛋白質(zhì)發(fā)生了變化。淀粉樣蛋白-β、神經(jīng)原纖維纏結(jié)、路易體的存在，神經(jīng)退行性疾病(如AD)的誘發(fā)因素，可能導(dǎo)致大腦退化。

令人鼓舞的是，在AD動(dòng)物模型中，間充質(zhì)干細(xì)胞給藥已被證明可以減少斑塊沉積，恢復(fù)小膠質(zhì)細(xì)胞功能，增加突觸和樹突的穩(wěn)定性。

迄今為止，實(shí)質(zhì)性的臨床前研究正在進(jìn)行中，以提供積極的結(jié)果，基于間充質(zhì)干細(xì)胞的治療有望逆轉(zhuǎn)大腦的惡化，這已成為改善衰老的潛在治療方法(圖2)。

圖2間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)衰老大腦的神經(jīng)保護(hù)作用。施用間充質(zhì)干細(xì)胞已顯示出治療年齡相關(guān)腦功能障礙的治療潛力。間充質(zhì)干細(xì)胞的神經(jīng)保護(hù)作用包括促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生、神經(jīng)分化和抗炎，這些作用主要與旁分泌功能有關(guān)。此外，間充質(zhì)干細(xì)胞可以通過減少斑塊沉積和增強(qiáng)突觸穩(wěn)定性來改善認(rèn)知功能。縮寫:NGF:神經(jīng)生長因子；VEGF:血管內(nèi)皮生長因子；FGF2:成纖維細(xì)胞生長因子2；IL-2:白細(xì)胞介素-2；TGFβ:轉(zhuǎn)化生長因子β

02心血管風(fēng)險(xiǎn)

心血管疾病和衰老經(jīng)常并存。

越來越多的證據(jù)表明，包括心肌梗死、心房顫動(dòng)和慢性心力衰竭在內(nèi)的心血管疾病與衰老虛弱的高發(fā)病率有關(guān)。

心血管疾病會(huì)通過肌肉功能受損導(dǎo)致身體殘疾和衰老。

間充質(zhì)干細(xì)胞的心臟保護(hù)作用

在衰老過程中，伴隨著生物功能的逐漸喪失，導(dǎo)致心臟對(duì)心血管功能障礙的脆弱性增加。

心臟衰老通過降低的心臟性能和進(jìn)行性心臟結(jié)構(gòu)重塑來反映。心臟功能和結(jié)構(gòu)的各種表型變化，包括心肌細(xì)胞肥大和凋亡、間質(zhì)纖維化，全面解釋了心臟功能的下降，這可能最終導(dǎo)致老年人口中心血管疾病的進(jìn)展。

一些臨床前研究表明，間充質(zhì)干細(xì)胞可以通過不同的機(jī)制發(fā)揮心臟保護(hù)作用和促進(jìn)心臟功能。間充質(zhì)干細(xì)胞可以遷移到損傷區(qū)，分化為內(nèi)皮細(xì)胞和心肌樣細(xì)胞，促進(jìn)新生血管形成，改善心臟功能，有效修復(fù)受損心肌。

已經(jīng)發(fā)現(xiàn)間充質(zhì)干細(xì)胞通過旁分泌效應(yīng)發(fā)揮許多治療功能。間充質(zhì)干細(xì)胞可以產(chǎn)生多種細(xì)胞因子和血管生成因子，直接以可溶性形式或細(xì)胞外小泡和外泌體形式釋放，在損傷后改善心臟功能方面發(fā)揮作用。

左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)是評(píng)價(jià)心功能的重要參數(shù)，心功能在缺血事件后會(huì)惡化。已經(jīng)表明，在缺血心肌動(dòng)物模型中，與對(duì)照組相比，在間充質(zhì)干細(xì)胞治療組中可以成功地維持LVEF。臨床試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)，移植間充質(zhì)干細(xì)胞可以顯著減輕心力衰竭患者的心室重構(gòu)，改善LVEF。

此外，許多其他研究表明，間充質(zhì)干細(xì)胞療法能夠減少缺血心肌小鼠的梗死面積并改善心臟血流動(dòng)力學(xué)。目前的證據(jù)表明，間充質(zhì)干細(xì)胞在移植后可以存活4周。

此外，間充質(zhì)干細(xì)胞通過改善心肌梗死模型中的沖動(dòng)傳導(dǎo)來減輕心律失常。

總之，這種間充質(zhì)干細(xì)胞移植的新方法可以通過幾種機(jī)制改善心血管癥狀，包括血管生成、損傷組織的修復(fù)、梗死面積的減少以及心臟結(jié)構(gòu)重塑的調(diào)節(jié)，這在再生醫(yī)學(xué)中具有很大的應(yīng)用潛力，以改善衰老的治療(圖3）。

圖3間充質(zhì)干細(xì)胞的心臟保護(hù)作用。隨著年齡的增長，心臟經(jīng)常出現(xiàn)心臟功能下降。進(jìn)行性心臟結(jié)構(gòu)重塑導(dǎo)致心臟功能低下和心血管疾病，這可能導(dǎo)致衰老。給藥后，間充質(zhì)干細(xì)胞回到損傷區(qū)域，在那里間充質(zhì)干細(xì)胞分化成內(nèi)皮細(xì)胞和心肌細(xì)胞樣細(xì)胞，以促進(jìn)新血管形成和心臟功能。間充質(zhì)干細(xì)胞可以通過旁分泌功能抑制過度的炎癥反應(yīng)和隨后的纖維化。間充質(zhì)干細(xì)胞療法通過改善心血管疾病的預(yù)后顯示出積極的結(jié)果

03肌肉減少

肌肉減少癥是一種與年齡相關(guān)的疾病，伴隨著肌肉質(zhì)量和力量的逐漸喪失。

骨骼質(zhì)量和功能的下降對(duì)老年人的不良后果(包括死亡、殘疾和跌倒)構(gòu)成了重大風(fēng)險(xiǎn)。

肌肉減少癥被認(rèn)為是衰老綜合征的一個(gè)重要組成部分，也是可以干預(yù)或逆轉(zhuǎn)衰老狀態(tài)的途徑。

間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)肌肉的保護(hù)作用

緩解肌肉減少癥的干預(yù)措施可能是改善或逆轉(zhuǎn)衰老狀態(tài)的重要途徑。

在少肌癥動(dòng)物模型中，間充質(zhì)干細(xì)胞可以通過增加骨骼肌重量和肌纖維橫截面積來減輕少肌癥，包括肌肉力量和耐力在內(nèi)的身體表現(xiàn)顯著增強(qiáng)。

間充質(zhì)干細(xì)胞還抑制肌肉的凋亡和慢性炎癥細(xì)胞因子的表達(dá)，這可能解釋了間充質(zhì)干細(xì)胞移植后骨骼肌力量和功能的改善。

此外，干細(xì)胞具有激活常駐骨骼肌干細(xì)胞的能力，這導(dǎo)致肌肉組織的肌生成和分化。

陽性結(jié)果為肌減少癥干預(yù)提供了新的見解，表明干細(xì)胞療法在衰老中的潛在作用(圖4）。

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圖4間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)肌肉的保護(hù)作用。肌肉減少是老年人衰老的主要原因。移植的干細(xì)胞可以對(duì)肌肉產(chǎn)生保護(hù)作用，包括抑制肌肉細(xì)胞凋亡和調(diào)節(jié)慢性炎癥以及激活常駐骨骼肌干細(xì)胞。施用干細(xì)胞可以促進(jìn)肌生成并改善體能。

04荷爾蒙改變

年齡的增長導(dǎo)致內(nèi)分泌系統(tǒng)的紊亂和代謝穩(wěn)態(tài)的失衡，這可能導(dǎo)致對(duì)壓力適應(yīng)過程的崩潰。

衰老過程中異常的激素過剩或不足，可以轉(zhuǎn)化為促進(jìn)衰老和疾病發(fā)病的臨床狀況。

由于年齡相關(guān)的內(nèi)分泌系統(tǒng)紊亂被認(rèn)為是衰老發(fā)病機(jī)理中的基本事件，因此需要能夠促進(jìn)代謝的有效策略。

間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)激素的調(diào)節(jié)

越來越多的證據(jù)表明，不利的衰老和虛弱與荷爾蒙的變化有關(guān)。

年齡相關(guān)的衰老是老年人常見的問題，是合成代謝和分解代謝激素失衡的結(jié)果。循環(huán)合成代謝激素，包括胰島素樣生長因子(IGFs)、生長激素和性激素，對(duì)維持健康的身體組成和器官功能非常重要。

然而，隨著年齡的增長，荷爾蒙的總量在下降。例如，睪丸激素水平下降會(huì)導(dǎo)致性腺機(jī)能減退和肌肉質(zhì)量下降。

研究人員已經(jīng)證明，間充質(zhì)干細(xì)胞移植可以通過旁分泌功能使睪酮水平恢復(fù)正常。值得注意的是，生長激素和IGF1也隨著年齡的增長而減少，激素不足導(dǎo)致身體組成參數(shù)中脂肪量增加和瘦肉量減少。

間充質(zhì)干細(xì)胞發(fā)揮有益的旁分泌作用是眾所周知的。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)間充質(zhì)干細(xì)胞能夠分泌多種生長因子和細(xì)胞因子，促進(jìn)間質(zhì)細(xì)胞和許多周圍細(xì)胞的再生。

此外，間充質(zhì)干細(xì)胞可以在成年睪丸中發(fā)育并分化為間質(zhì)細(xì)胞。

除了激素缺乏之外，老年人的組織對(duì)激素作用的敏感性降低。值得注意的是，胰島素抵抗隨著年齡而發(fā)展，這是一種外周組織對(duì)胰島素敏感性差的狀態(tài)。

胰島素抵抗可能導(dǎo)致代謝紊亂，加速肌肉力量和功能的下降，從而導(dǎo)致衰老。

慢性炎癥是胰島素抵抗的重要決定因素。因此，間充質(zhì)干細(xì)胞通過抑制炎癥活動(dòng)來改善胰島素敏感性的保護(hù)作用受到了關(guān)注。臨床前研究表明，移植后的間充質(zhì)干細(xì)胞能顯著促進(jìn)靶器官對(duì)胰島素的反應(yīng)。

間充質(zhì)干細(xì)胞的治療作用可能歸因于免疫過程和全身炎癥的調(diào)節(jié)。大量數(shù)據(jù)報(bào)道，基于間充質(zhì)干細(xì)胞的治療可以通過抑制炎性細(xì)胞因子(例如，IL-1β、Il-18、TNF-α)的產(chǎn)生來減輕胰島素抵抗并改善β細(xì)胞功能。

間充質(zhì)干細(xì)胞在減少CD3+和CD4+ T淋巴細(xì)胞的數(shù)量方面起著關(guān)鍵作用，CD3+和CD4+T淋巴細(xì)胞啟動(dòng)了機(jī)體的炎癥過程。

鑒于間充質(zhì)干細(xì)胞在激素相關(guān)變化方面的治療潛力，基于間充質(zhì)干細(xì)胞的治療可能是提高老年人群生活質(zhì)量的一個(gè)非常有前途的候選方案(圖5）。

圖5間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)異常激素的治療作用。激素分泌中與年齡相關(guān)的變化包括循環(huán)合成代謝激素和胰島素抵抗水平的下降，這與衰老的發(fā)展有關(guān)。給予間充質(zhì)干細(xì)胞可以通過旁分泌功能增加合成代謝激素的水平，并通過調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)改善胰島素敏感性。

結(jié)論和未來展望

衰老與健康不良后果密切相關(guān)，這可能會(huì)在未來給整個(gè)社會(huì)帶來沉重的負(fù)擔(dān)。

隨著年齡的增長，除了可能導(dǎo)致衰老的DNA損傷和慢性炎癥外，內(nèi)源性干細(xì)胞衰竭可能與衰老的過程有關(guān)。

衰老的人可能表現(xiàn)出生理穩(wěn)態(tài)的破壞，并伴有幾個(gè)器官功能的下降。

干細(xì)胞正成為解決多器官問題的理想細(xì)胞來源。目前的證據(jù)表明，干細(xì)胞可以通過促進(jìn)多個(gè)重要器官的功能，包括大腦、肌肉、心臟和內(nèi)分泌系統(tǒng)，來改善衰老狀態(tài)。

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