2022年美國食品藥品監(jiān)督管理局 (FDA) 批準上市新藥37個，其中化學(xué)小分子22個；2021-2022年間承辦（此為承辦日期，在此文章中默認往后推一年）經(jīng)批準的新藥58個，其中化學(xué)小分子29個。在此分享經(jīng)SYNTHIA?逆合成分析設(shè)計后的分子合成路線，以饗化學(xué)和藥化從業(yè)者、愛好者。

此期發(fā)布的化合物為2022年3月美國FDA批準的一類/一類/二類新藥Ganaxolone、Lutetium?Lu?177?vipivotide?tetraxetan、Gallium?Ga?68?gozetotide。此期分子中Lutetium?Lu?177?vipivotide?tetraxetan、Gallium?Ga?68?gozetotide均以游離態(tài)的形式存在，其中Lutetium?Lu?177?vipivotide?tetraxetan以[?]內(nèi)酰胺鍵斷裂的片段為分析對象，此文中不提供相關(guān)反應(yīng)索引文獻，如對引文感興趣或者更多討論請在文本最下方和我們進行聯(lián)系。

本期分子

???

Ganaxolone??加奈索酮??Marinus

Approval ?2022/3/18

方案一

方案1使用甲基鋰和羰基進行反應(yīng)，得到含有一對異構(gòu)的產(chǎn)物經(jīng)分離后拿到終產(chǎn)物。同樣其他格式試劑也能達到此類效果，在具體實驗中，需考慮實際收率以及位于17號碳位上的端基酮是否會參與反應(yīng)并進行保護處理。

方案二

方案2中采用的起始物料來源于文獻，通過對酮進行保護后，在3號位碳上插入一個甲基。此反應(yīng)SYNTHIA?提醒可能會產(chǎn)生兩個Cl未完全脫掉的副產(chǎn)物，如下圖所示。經(jīng)插入甲基后，再對保護的酮進行脫保護從而拿到終產(chǎn)物。

方案三

方案3中使用的起始物料價格較為便宜，通過對起始物料的雙鍵還原后，對右側(cè)的并環(huán)進行處理得到含共軛雙鍵的羰基。使用Mitsunobu反應(yīng)對羥基的構(gòu)象進行轉(zhuǎn)變后拿到R構(gòu)型，通過三氯甲烷拿到終產(chǎn)物。此方案起始物料實惠，且對手性進行了處理，但步驟數(shù)稍多。

Lutetium?Lu?177?vipivotide?tetraxetan??Pluvicto??Novartis

Approval ?2022/3/23

方案一

方案1采用了多個砌塊逐片段的方式合成產(chǎn)物，對于SM1的合成，使用的是較為常規(guī)的方式，第一步采用了專利的反應(yīng)步驟：US20040029290A1，第二步使用了常規(guī)的酰胺鍵合成的方法，值得一提的是，芐位的醛較為活潑，反應(yīng)前需根據(jù)實際情況考慮是否對其保護。對于SM2使用了常規(guī)的還原、還原胺化、氰基水解等方式進行合成。再通過還原胺化和NH進行連接得到SM5，對于SM3的合成采用的也是常規(guī)的合成方案，對于SM4的合成引文如下：10.1021/JO00052A069，其中酸需要進行酯化處理后再進行反應(yīng)。合成SM6后通過催化劑催化得到最終產(chǎn)物（相關(guān)引文：10.1021/ja011306o）。

方案二

方案2使用的方案略有不同，其中對于SM1脲基的合成較為冒險，在酸的存在下合成收率可能并不高，但可根據(jù)該思路通過其他方式來合成該基團，同時采用了開大環(huán)的方式構(gòu)建長鏈。對于SM2的合成，采取了一步引入甲基及帶胺的端基，通過還原胺化得到SM2，此步反應(yīng)中酰胺基團上的NH活性較差，因此不參與反應(yīng)。最后通過脫去一分子水拿到終產(chǎn)物，整體反應(yīng)思路新穎，值得借鑒用來優(yōu)化路線方案。但其中各步的收率需要斟酌，包括最后一步SYNTHIA?也提出了可能會產(chǎn)生多個副產(chǎn)物

Gallium?Ga?68?gozetotide??Locametz??Novartis?

Approval ?2022/3/23

方案一

方案1的中間體通過使用疊氮化合物進行合成，另一個中間體通過羥基合成異氰酸酯。通過氨基和異氰酸酯得到脲基，最后對氰基進行還原得到終產(chǎn)物。此反應(yīng)中帶氰基和疊氮的化合物分子量雖然不小，危險性降低，實際操作中仍需注意反應(yīng)安全。

方案二

方案2中對第一個中間體的合成采用了更為常規(guī)的反應(yīng)，在第二步的水解過程中需注意條件盡量溫和，防止氰基水解。而對于第二個中間體的合成采用了開環(huán)的方式，經(jīng)合成關(guān)鍵中間體后，使用常見的取代及還原反應(yīng)拿到最終產(chǎn)物。

SYNTHIA?在線演示

關(guān)于SYNTHIA?

SYNTHIA??(默克研發(fā)，源資科技代理）是一款A(yù)I賦能小分子化合物逆合成路線設(shè)計軟件，它由有機化學(xué)家聯(lián)合計算機專家對化學(xué)反應(yīng)的規(guī)則和邏輯進行編碼，將編碼后的反應(yīng)規(guī)則儲存在SYNTHIA?的數(shù)據(jù)庫中，歷經(jīng)19年精心設(shè)計，該數(shù)據(jù)庫目前已包含10萬多種手動編碼的反應(yīng)規(guī)則。利用SYNTHIA?可以輕松自定義搜索條件，可應(yīng)用與于復(fù)雜化合物、天然產(chǎn)物和全新藥物分子的合成路線快速設(shè)計；已知化合物的合成工藝路線優(yōu)化。路線設(shè)計時能夠考慮到兼顧不兼容基團、基團保護與脫保護、區(qū)域和立體選擇性、空間位阻和電子效應(yīng)等因素。