? ? ? ? 杜鵑：今天介紹的是腮腺炎病毒(Mumps Rubulavirus)。

簡介

? ? ? ? 腮腺炎病毒（Mumps Virus/MuV），科學(xué)名稱為經(jīng)典腮腺炎病毒(Mumps Rubulavirus)，是引起腮腺炎的病毒。腮腺炎病毒包含一個(gè)由核糖核酸（RNA）組成的反義基因組，其編碼包含9種蛋白質(zhì)的7個(gè)基因。它的形狀是多形的，直徑為100至600納米——病毒的球狀體直徑為150納米，由被衣殼包圍的基因組組成，而衣殼又被病毒包膜包圍。 腮腺炎病毒共有十二個(gè)基因型，它們的地理分布不同。 與其他RNA病毒相比，腮腺炎病毒的突變率非常低。

? ? ? ? 人類是腮腺炎病毒的唯一天然宿主。 感染的特征是耳朵前面的腮腺發(fā)炎。 癥狀通常會(huì)在幾周內(nèi)自我緩解，但可能會(huì)發(fā)生長期并發(fā)癥。 用疫苗可以預(yù)防感染。腮腺炎病毒包含多種抵抗免疫系統(tǒng)的機(jī)制，使得免疫系統(tǒng)對腮腺炎病毒的天生反應(yīng)較弱。

? ? ? ?腮腺炎病毒最初于1934年被確認(rèn)為流行性腮腺炎的病因，并于1945年首次分離出來。分離后的幾年內(nèi)，已經(jīng)開發(fā)出了針對腮腺炎病毒感染的疫苗。腮腺炎病毒在1971年被首次確認(rèn)為一個(gè)物種。它是腮腺炎病毒(Rubulavirus)亞科，副粘病毒科(Paramyxovirus)的正腮腺炎病毒(Orthorubulavirus)屬的典型物種。

病毒基因組

? ? ? ?腮腺炎病毒包含一個(gè)非分段的線性基因組，其長度為15384個(gè)核苷酸，由核糖核酸（RNA）制成。 基因組具有負(fù)面意義，因此信使RNA（mRNA）可以直接從基因組轉(zhuǎn)錄。 腮腺炎病毒按以下順序編碼七個(gè)基因：

1.核蛋白（N）

2. V / P / I（V / phospho-（P）/ I）蛋白

3.基質(zhì)（M）蛋白，病毒體中含量最豐富的蛋白。

4.融合蛋白

5.小疏水（SH）跨膜蛋白

6.血凝素神經(jīng)氨酸酶（HN）

7.大（L）蛋白。

? ? ? ? L和P蛋白結(jié)合形成RNA依賴性RNA聚合酶（RdRp）。RdRp既充當(dāng)復(fù)制酶以復(fù)制基因組，又充當(dāng)轉(zhuǎn)錄酶以轉(zhuǎn)錄來自基因組的mRNA。與其他蛋白質(zhì)不同，I蛋白的功能尚不清楚。

病毒的結(jié)構(gòu)

? ? ? ? 腮腺炎病毒的基因組被N種蛋白包裹，形成了一個(gè)柔軟的，松散卷曲的螺旋核糖核蛋白（RNP）復(fù)合體，該復(fù)合體由被RdRp結(jié)合的核衣殼包圍的基因組組成。RNP被一層脂質(zhì)膜包裹，該膜的表面含有兩種與HN和F糖蛋白相對應(yīng)的尖峰。 在包膜的內(nèi)側(cè)發(fā)現(xiàn)M蛋白，將包膜連接到RNP。 病毒粒子的大小從100到600納米（nm）不等，形狀是多形的。附帶說明一下，病毒的球狀體直徑為150納米。

感染周期

? ? ? ? 腮腺炎病毒首先通過HN蛋白的受體唾液酸與宿主細(xì)胞結(jié)合，從而與宿主細(xì)胞相互作用，后者與宿主細(xì)胞表面的唾液酸受體結(jié)合。 附著后，F(xiàn)蛋白被觸發(fā)并開始將病毒包膜與宿主細(xì)胞的膜融合。

? ? ?? ?F蛋白通過從亞穩(wěn)態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)橹卣郫B結(jié)構(gòu)，再轉(zhuǎn)變?yōu)楦€(wěn)定的發(fā)夾結(jié)構(gòu)，從而使包括RNP在內(nèi)的病毒體內(nèi)容物釋放到宿主細(xì)胞質(zhì)中。

? ? ? ?進(jìn)入宿主細(xì)胞后，RdRp開始從RNP內(nèi)部的基因組中轉(zhuǎn)錄mRNA。 轉(zhuǎn)錄起始于啟動(dòng)子區(qū)域的3'-末端（通常稱為“三個(gè)主要末端”），并依次移向5'-末端。 每個(gè)基因轉(zhuǎn)錄一條mRNA鏈，在轉(zhuǎn)錄一個(gè)基因之前，必須先對所有基因進(jìn)行順序轉(zhuǎn)錄。 接近3'末端的基因以最高頻率轉(zhuǎn)錄，隨著RdRp接近5'末端，頻率降低。? RdRp在mRNA的5'端合成一個(gè)帽，在3'端合成一個(gè)聚腺苷酸尾，由數(shù)百個(gè)連續(xù)的腺嘌呤組成。 轉(zhuǎn)錄基因后，RdRp會(huì)將其釋放到細(xì)胞質(zhì)中，供宿主核糖體隨后翻譯病毒蛋白。V和P蛋白由同一基因編碼，因此在轉(zhuǎn)錄mRNA時(shí)，RdRp通過在mRNA中插入兩個(gè)非模板化的鳥嘌呤來轉(zhuǎn)錄mRNA，從而轉(zhuǎn)錄P蛋白。

? ? ? ? 在復(fù)制周期的后期，一旦翻譯后存在足夠數(shù)量的核蛋白，RdRp開關(guān)就會(huì)起作用以復(fù)制基因組。 這發(fā)生在兩步過程中：首先，RdRp從反義RNA合成一個(gè)正義RNA，第二步，RdRp從正義RNA合成反義RNA。 在此過程中，正義RNA和新復(fù)制的反義RNA在復(fù)制的同時(shí)被核蛋白包裹。后代基因組可以用于其他轉(zhuǎn)錄或復(fù)制，也可以簡單地包裝到后代病毒體中。

? ? ? ? HN和F蛋白在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中合成，并通過高爾基復(fù)合體到達(dá)細(xì)胞膜，無論它們是否結(jié)合到細(xì)胞膜并從細(xì)胞表面突出。? M蛋白與HN和F蛋白所處的細(xì)胞膜部位結(jié)合，并在其“尾巴”突出到細(xì)胞質(zhì)內(nèi)細(xì)胞膜內(nèi)部的位置處結(jié)合。 然后，M蛋白作為信號(hào)向新合成的RNP形成病毒粒子。 然后認(rèn)為RNP和M蛋白的相互作用會(huì)觸發(fā)宿主細(xì)胞的出芽。

? ? ? ? 一旦M蛋白募集了宿主E類蛋白，它們就會(huì)在萌芽部位形成轉(zhuǎn)運(yùn)所需的內(nèi)體分選復(fù)合物（ESCRT），從宿主細(xì)胞開始萌芽。 在那里，ESCRT蛋白形成同心螺旋狀，并以從細(xì)胞中突出的囊泡形式將病毒粒子的內(nèi)容物從細(xì)胞向外推。 然后，ESCRT蛋白會(huì)收縮囊泡的開口，并通過從膜的其余部分切下囊泡來終止出芽，從而形成完整的病毒粒子，并從宿主細(xì)胞中釋放出來。在此過程中，HN蛋白的神經(jīng)氨酸酶有助于與宿主膜分離并防止病毒體聚集。

腮腺炎病毒亞種

? ? ? 腮腺炎病毒具有一種血清型和十二種基因型。 可以基于F，SH，HN基因來區(qū)分基因型。? SH基因的基因型之間的變異程度為5％至21％，在MuV的基因中最高。 基因型被稱為基因型A至N，不包括E和M，即基因型A，B，C，D，F(xiàn)，G，H，I，J，K，L和N。 由于系統(tǒng)發(fā)育分析而廢除，分配給它們的MuV分別屬于基因型C和K。

? ? ? 不同基因型的地理分布不同。 例如，基因型C，D，H和J在西半球很常見，而基因型F，G和I在亞洲更常見，盡管基因型G被認(rèn)為是全球基因型。 自1990年代以來，尚未在野外發(fā)現(xiàn)基因型A和B。 腮腺炎病毒的這種多樣性沒有反映在抗體反應(yīng)中，因?yàn)槿傺撞《局挥幸环N血清型，所以針對一種基因型的抗體也具有針對所有其他血清型的功能。

病毒進(jìn)化學(xué)

? ? ? ?據(jù)估計(jì)，用于區(qū)分基因型的F，SH，HN基因每年經(jīng)歷遺傳突變的頻率為每個(gè)位點(diǎn)0.25‰個(gè)替換，這被認(rèn)為是RNA病毒的極低突變率。整個(gè)SH基因的系統(tǒng)進(jìn)化分析表明，基因型A和J在一個(gè)分支中相關(guān)，并與其他基因型分開。 在第二個(gè)分支中，基因型I是其他基因型的姊妹進(jìn)化枝，它們聚集成五個(gè)順序的姊妹進(jìn)化枝：G和H； D和K、C、L；?和B、F、N

疾病

? ? ? ? 人類是腮腺炎病毒的唯一天然宿主，該病毒會(huì)導(dǎo)致腮腺炎。腮腺炎病毒通過與呼吸道分泌物如霧化的飛沫和唾液接觸傳播，感染導(dǎo)致發(fā)燒，肌肉疼痛以及腮腺的痛苦腫脹，腮腺是位于耳朵前面的嘴側(cè)的兩個(gè)唾液腺。 感染還可能涉及許多其他組織和器官，導(dǎo)致各種炎癥反應(yīng)，例如腦炎，無菌性腦膜炎，高玩炎，心肌炎，胰腺炎，腎炎，卵泡炎和乳腺炎。 腮腺炎通常是良性的，在癥狀發(fā)作后的幾周內(nèi)會(huì)消退，但可能會(huì)出現(xiàn)長期并發(fā)癥，如癱瘓，癲癇發(fā)作，腦積水和耳聾。 治療本質(zhì)上是支持性的，可以通過接種疫苗預(yù)防感染。

免疫學(xué)研究

? ? ? ?人們認(rèn)為SH蛋白參與阻斷NF（α）介導(dǎo)的宿主細(xì)胞凋亡，這是作為一種抑制病毒傳播的抗病毒反應(yīng)進(jìn)行的，盡管SH對于復(fù)制沒有必要，因?yàn)槲唇?jīng)SH工程改造的腮腺炎病毒仍然能夠復(fù)制。V蛋白還參與逃避宿主抗病毒反應(yīng)，從而抑制干擾素的產(chǎn)生和信號(hào)傳導(dǎo)。

? ? ? ? 免疫系統(tǒng)對腮腺炎病毒的反應(yīng)似乎固有地很弱，原因有幾個(gè)。在接種疫苗的個(gè)體中可能會(huì)發(fā)生感染，這可能是因?yàn)橛洃汿淋巴細(xì)胞是必需的，但不足以提供保護(hù)。在體外研究中，通常存在低濃度的抗病毒抗體，主要表現(xiàn)為針對核蛋白，而核蛋白不會(huì)中和感染，因?yàn)橹挥邪邢騈H受體的抗體才具有保護(hù)作用。最后，據(jù)報(bào)道，腮腺炎病毒特異性記憶B淋巴細(xì)胞的頻率較低，這可能是由于感染期間病毒蛋白含量低或T細(xì)胞反應(yīng)不足所致。

病毒歷史

? ? ? ?最早關(guān)于腮腺炎的書面記載是在公元前5世紀(jì)。 由希臘醫(yī)生希波克拉底。 他描述了大約公元前410年在薩索斯島爆發(fā)的腮腺炎。 并提供了流行病中希波克拉底庫珀病的完整描述。? 1934年，克勞德·D·約翰遜（Claude D. Johnson）和歐內(nèi)斯特·威廉·古德帕斯特（Ernest William Goodpasture）發(fā)現(xiàn)了腮腺炎病毒。 他們發(fā)現(xiàn)，在疾病早期，接觸人唾液的恒河猴會(huì)產(chǎn)生腮腺炎。 此外，他們表明腮腺炎可以通過經(jīng)過過濾和滅菌的，無菌的，浸漬過的猴子腮腺組織的無細(xì)菌制劑轉(zhuǎn)移給兒童，表明這是一種病毒性疾病。

? ? ? ?流行性腮腺炎病毒于1945年首次分離出來，到1948年，第一個(gè)流行性腮腺炎疫苗被開發(fā)出來。 該疫苗含有滅活的病毒顆粒，并提供了針對腮腺炎的短期保護(hù)。 在1960年代，莫里斯·希勒曼（Maurice Hilleman）使用活病毒顆粒開發(fā)了一種更有效的腮腺炎疫苗，該顆粒是從當(dāng)時(shí)五歲的女兒杰里爾·林恩（Jeryl Lynn）身上采集的。 該疫苗于1967年獲批準(zhǔn)使用，并于1977年推薦使用，代替了效果較差的先前疫苗。 希勒曼（Hilleman）還將在1971年致力于開發(fā)MMR疫苗，這種疫苗可有效對抗麻疹，腮腺炎和風(fēng)疹。 屬于腮腺炎A型基因的腮腺炎病毒的“杰里琳·林恩”毒株繼續(xù)用于腮腺炎疫苗。

? ? ? ? 流行性腮腺炎病毒在1971年被國際病毒分類學(xué)委員會(huì)（ICTV）確認(rèn)為一個(gè)物種，該委員會(huì)負(fù)責(zé)將病毒分類學(xué)歸為副粘病毒屬。 從那時(shí)起，它經(jīng)歷了許多分類學(xué)更改，并對其科學(xué)名稱進(jìn)行了更改：

? ? ? ?1995年，流行性腮腺炎病毒被確定為新建立的腮腺炎病毒(Rubulavirus)的類型種。

? ? ? ?2016年，腮腺炎病毒更名為經(jīng)典腮腺炎病毒(Mumps Rubulavirus)。

? ? ?? 2018年，經(jīng)典腮腺炎病毒更名為正腮腺炎病毒(Mumps Orthorubulavirus)，以伴隨腮腺炎病毒被廢除并取而代之的是名稱相同的腮腺炎病毒亞科和新建立的正腮腺炎病毒(Orthorubulavirus)與副腮腺炎病毒(Pararubulavirus)。

腮腺炎病毒大家族

? ? ? 除了經(jīng)典腮腺炎病毒外，人類副流感病毒2、4A、4B(Human Parainfluenzavirus 2/4a/4b)也屬于腮腺炎病毒家族。它們被稱為腮腺炎型副流感病毒(Human Rubulavirus 2/4a/4b)。而人類副流感病毒1、3(Human Parainfluenzavirus 1/3)被稱為麻疹型副流感病毒(Human Respirovirus 1/3)。與腮腺炎病毒不同，腮腺炎型副流感病毒，只會(huì)導(dǎo)致類似流感的呼吸道感染，不會(huì)導(dǎo)致腮腺炎。