隨著新冠大流行，抑郁癥的患病率在迅速上升，已成為了全球性的健康問(wèn)題。目前的研究表明，女性抑郁癥的發(fā)病率約為男性的兩倍，而導(dǎo)致這種性別差異與雌二醇水平的變化有關(guān)。

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雌二醇對(duì)于保持健康的情緒很重要，在嚙齒動(dòng)物中，低血清雌二醇水平可誘發(fā)抑郁樣行為，但雌二醇下降的原因仍然不完全清楚。

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2023年3月17日，中國(guó)武漢大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)了一種以前未知的機(jī)制，將女性的腸道細(xì)菌、雌二醇和抑郁癥聯(lián)系起來(lái)。相關(guān)研究成果已發(fā)表在 Cell Metbolism 期刊上。

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雌二醇在肝臟代謝后進(jìn)入腸道，然后部分被重吸收回血液中。因此，研究人員沿著從低血樣到腸道的路徑，從有和沒有抑郁癥的絕經(jīng)前婦女身上收集腸道微生物群樣本。測(cè)試表明，在2小時(shí)內(nèi)，雌二醇在抑郁癥女性的腸道中降解了77.8%，在非抑郁癥組中僅降解了19.3%。這說(shuō)明，即使兩組都能夠以健康水平產(chǎn)生雌二醇，也會(huì)有一些東西導(dǎo)致或加速了微生物組環(huán)境中雌二醇的分解。

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研究人員將抑郁的樣本微生物組引入小鼠，發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組相比，血液中的雌二醇水平降低了25%。行為實(shí)驗(yàn)在雌二醇水平較低的小鼠中觀察到抑郁樣行為。結(jié)果表明，絕經(jīng)前抑郁癥婦女的腸道微生物群可以減少小鼠的血清雌二醇并誘導(dǎo)類似抑郁的行為，與人類中觀察到的情況類似。

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有了明確的跡象表明微生物組的某些元素參與其中，研究小組開始尋找問(wèn)題的根源。為了分離可能降解雌二醇的潛在腸道微生物，他們用雌二醇作為唯一的碳源在實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)皿中鋪板，并引入了抑郁癥組的腸道微生物群。盤子上出現(xiàn)了一個(gè)邊緣模糊、表面光滑的淡白色菌落。分離出單個(gè)微生物并鑒定為產(chǎn)氣克雷伯氏菌。

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研究人員使用雌二醇單獨(dú)測(cè)試了這個(gè)菌落并孵育五天后，發(fā)現(xiàn)61.8%的雌二醇已轉(zhuǎn)化為雌酮。

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接下來(lái)研究人員使用了三組小鼠，一組對(duì)照，一組接種了K. aerogenes，第三組接種了微生物，但給予了額外的抗生素。結(jié)果證實(shí)，僅產(chǎn)氣克雷伯氏菌可降低小鼠的雌二醇水平并誘導(dǎo)抑郁樣行為。此外，抗生素減輕了小鼠的抑郁樣行為。?

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研究人員進(jìn)一步對(duì)產(chǎn)氣克雷伯氏菌進(jìn)行全基因組測(cè)序。使用數(shù)據(jù)庫(kù)，用于分子相互作用的KEGG和用于基因組參考的GenBank的組合，研究小組確定了3β-HSD，這是一種由微生物產(chǎn)生的酶，能夠?qū)⒋贫冀到鉃榇仆?/p>

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確定了這一點(diǎn)，研究人員又回頭插入基因以產(chǎn)生3β-HSD的大腸桿菌引入小鼠。他們?cè)俅慰吹酱贫妓较陆担?5%）和類似抑郁癥的小鼠活動(dòng)。

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這些結(jié)果表明，雌二醇降解細(xì)菌和3β-HSD酶是絕經(jīng)前婦女抑郁癥治療的潛在干預(yù)靶點(diǎn)。

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原文鏈接：

Di Li et al, Gut-microbiome-expressed 3β-hydroxysteroid dehydrogenase degrades estradiol and is linked to depression in premenopausal females, Cell Metabolism (2023). DOI: 10.1016/j.cmet.2023.02.017