現(xiàn)代社會(huì)，熬夜、喝酒、暴飲暴食和久坐不動(dòng)等不良的飲食和生活習(xí)慣成為很多人的常態(tài)，這導(dǎo)致了肥胖問(wèn)題愈加突出。更重要的是，肥胖不僅僅會(huì)給生活帶來(lái)不便，同時(shí)還會(huì)增加許多疾病的患病風(fēng)險(xiǎn)。

來(lái)自美國(guó)格拉德斯通研究所、沙克生物學(xué)研究所和加州大學(xué)舊金山分校的研究人員在Nature期刊上發(fā)表標(biāo)題為“Obesity alters pathology and treatment response in inflammatory disease”的研究成果。在這項(xiàng)研究中，作者利用scRNA-seq結(jié)合常規(guī)轉(zhuǎn)錄組測(cè)序等技術(shù)，揭示了肥胖對(duì)過(guò)敏和哮喘等免疫性疾病的影響，并提出了一種針對(duì)肥胖引起的免疫失調(diào)的潛在治療方法。

研究材料

特應(yīng)性皮炎（AD）小鼠，PPARγ缺陷型小鼠，人過(guò)敏性疾病患者隊(duì)列數(shù)據(jù)

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技術(shù)路線

步驟1：?jiǎn)渭?xì)胞解析肥胖對(duì)特應(yīng)性皮炎及治療效果的影響；

步驟2：?jiǎn)渭?xì)胞發(fā)現(xiàn)PPARγ轉(zhuǎn)錄因子可以影響炎癥類型的轉(zhuǎn)變；

步驟3：PPARγ激活藥物（羅格列酮）對(duì)小鼠炎癥及治療效果的影響；

步驟4：人過(guò)敏性疾病患者隊(duì)列數(shù)據(jù)分析。

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研究結(jié)果

1. 單細(xì)胞解析肥胖促進(jìn)特應(yīng)性皮炎（AD）的進(jìn)展以及對(duì)治療的抑制作用

肥胖實(shí)際上是一種慢性炎癥狀態(tài)，會(huì)以多種方式改變免疫系統(tǒng)，為了探究肥胖是如何影響特應(yīng)性皮炎的。作者設(shè)計(jì)了喂食脂肪食物，誘發(fā)特應(yīng)性皮炎的模型小鼠。通過(guò)對(duì)肥胖小鼠和瘦小鼠體內(nèi)活躍的免疫細(xì)胞和免疫分子的檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)了3種輔助性T細(xì)胞：TH1、TH2和TH17。特應(yīng)性皮炎（AD）被認(rèn)為是一種典型的TH2型疾病，但作者發(fā)現(xiàn)，在肥胖AD小鼠中反而是TH17細(xì)胞為主導(dǎo)。除此之外，作者還發(fā)現(xiàn)肥胖AD小鼠中出現(xiàn)免疫浸潤(rùn)。這意味著肥胖改變了小鼠的特應(yīng)性皮炎類型，使之更為嚴(yán)重。為了進(jìn)一步探究對(duì)正常個(gè)體有效的免疫藥物抗IL-4/IL-13的TH2抑制劑對(duì)肥胖個(gè)體是否有效，治療肥胖AD小鼠后，不僅沒(méi)有緩解癥狀，反而還加劇了疾病程度。

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2. 單細(xì)胞發(fā)現(xiàn)PPARγ轉(zhuǎn)錄因子維持TH2細(xì)胞主導(dǎo)炎癥的競(jìng)爭(zhēng)力

為了驗(yàn)證PPARγ轉(zhuǎn)錄因子對(duì)炎癥類型轉(zhuǎn)變的影響，作者使用Chip-seq技術(shù)并結(jié)合scRNA-seq數(shù)據(jù)分析，探究了PPARγ在肥胖和瘦小鼠中相關(guān)的基因表達(dá)的差異性。與瘦小鼠相應(yīng)亞群相比，肥胖小鼠的TH2細(xì)胞中的PPARγ基因表達(dá)量降低；而TH17細(xì)胞中的PPARγ的基因表達(dá)量沒(méi)有變化。接著，作者對(duì)T細(xì)胞特異性PPARγ缺陷小鼠（PPARγ-TKO）誘發(fā)AD反應(yīng)后，發(fā)現(xiàn)PPARγ-TKO瘦鼠與肥胖AD小鼠的癥狀相似，并且所有TH亞型細(xì)胞都普遍增加，還喪失了TH2細(xì)胞的主導(dǎo)型。在使用抗IL-4/IL-13治療PPARγ-TKO瘦鼠后，加重了AD的嚴(yán)重程度，并伴隨著免疫浸潤(rùn)。這些結(jié)果均有力證明了PPARγ在炎癥激發(fā)期間對(duì)TH2型炎癥的維持作用。

3.?羅格列酮增強(qiáng)了TH2主導(dǎo)的免疫反應(yīng)，改善了免疫治療效果

接下來(lái)，作者使用羅格列酮（一類有效的PPARγ激活藥物）治療肥胖小鼠和PPARγ-TKO，再誘發(fā)AD反應(yīng)；結(jié)果發(fā)現(xiàn)羅格列酮顯著降低了肥胖小鼠AD的嚴(yán)重程度，但適度增加了PPARγ-TKO的疾病程度。為了探究羅格列酮對(duì)AD小鼠的影響，作者利用scRNA-seq分析肥胖小鼠和PPARγ-TKO在使用羅格列酮治療前后病變Tconv細(xì)胞狀態(tài)分布的差異。結(jié)果發(fā)現(xiàn)使用羅格列酮后，在肥胖小鼠中，CD4+T細(xì)胞群似乎轉(zhuǎn)變成了TH2細(xì)胞群；而在PPARγ-TKO只有部分細(xì)胞群發(fā)生了轉(zhuǎn)變。此外羅格列酮還顯著降低了肥胖小鼠中的TH17細(xì)胞群數(shù)量，并增加了TH2和TH17中PPARγ的活性，從而抑制TH17分化。使用羅格列酮治療肥胖AD小鼠，不能改善疾病嚴(yán)重程度；但使用抗IL-4/IL-13治療經(jīng)羅格列酮處理后的肥胖AD小鼠，可以改善疾病的嚴(yán)重程度。這說(shuō)明羅格列酮可以增強(qiáng)肥胖AD小鼠TH2主導(dǎo)的免疫反應(yīng)，減少免疫失調(diào)，改善免疫治療的效果。

4. 肥胖導(dǎo)致過(guò)敏性疾病患者炎癥類型發(fā)生轉(zhuǎn)變

為研究患者中是否也會(huì)出現(xiàn)炎癥轉(zhuǎn)變的現(xiàn)象，作者分析了來(lái)自人過(guò)敏性疾病患者隊(duì)列數(shù)據(jù)：包括59名特應(yīng)性皮炎患者和數(shù)百名哮喘患者(哮喘是另一種與免疫系統(tǒng)反應(yīng)類似的疾病)。結(jié)果表明，肥胖患者出現(xiàn)了炎癥轉(zhuǎn)變，患有TH17炎癥的可能性增大。總的來(lái)說(shuō)，在人類和小鼠中，肥胖會(huì)導(dǎo)致炎癥類型的轉(zhuǎn)變，從而導(dǎo)致病理程度發(fā)生變化，進(jìn)一步降低TH2相關(guān)炎癥的免疫療法的有效性。

小編小結(jié)

這項(xiàng)研究結(jié)果表明，肥胖會(huì)改變患者的免疫系統(tǒng)，從而影響免疫藥物的治療效果。同時(shí)，該研究也指出，將針對(duì)TH2炎癥的治療方法與PPAR-γ激活藥物（如羅格列酮）相結(jié)合，可以治療患有特應(yīng)性皮炎（AD）的肥胖小鼠，這提供了一種新的潛在臨床治療方案和新思路。

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