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人體中的任何細(xì)胞為維持健康活性，都需線粒體進(jìn)行呼吸和代謝，長(zhǎng)期代謝過(guò)程產(chǎn)生的活性氧自由基（ROS）會(huì)隨年齡的增長(zhǎng)而逐漸累積，使細(xì)胞受到氧化損傷，從而誘導(dǎo)衰老[1]。然而其中卻有一種幸運(yùn)的細(xì)胞，可以在體內(nèi)保持50年不衰老，就是卵母細(xì)胞。

近日，由巴塞羅那基因調(diào)控中心的Elvan B?ke博士于頂級(jí)科研期刊Nature正刊發(fā)文，首次發(fā)現(xiàn)卵母細(xì)胞是通過(guò)一種特別的阻斷方式，降低氧化損傷風(fēng)險(xiǎn)，從而維持細(xì)胞活性，延緩衰老[2]。

細(xì)胞為保證正常生長(zhǎng)，需要線粒體進(jìn)行代謝、呼吸和合成作用的支持，從而提高細(xì)胞活性，維持健康長(zhǎng)壽[3]。隨年齡的增加，細(xì)胞對(duì)電子傳遞鏈（ETC）的負(fù)面產(chǎn)物——ROS的清除能力逐漸下降，大量ROS隨物質(zhì)交換在各細(xì)胞中累積，驅(qū)動(dòng)各類細(xì)胞的氧化損傷和DNA損傷，并損害細(xì)胞的大分子功能，進(jìn)而發(fā)生細(xì)胞老化[4]。

然而氧化損傷誘導(dǎo)的細(xì)胞衰老并不是單向的，衰老細(xì)胞同樣會(huì)產(chǎn)生炎性因子，引發(fā)線粒體功能障礙，使線粒體成分（包括ETC）受到損傷，導(dǎo)致ROS的產(chǎn)生繼續(xù)增多，從而形成“惡性循環(huán)”[5]。

圖：ROS引發(fā)的細(xì)胞衰老機(jī)制

因此，怎樣抑制細(xì)胞中ROS的產(chǎn)生，預(yù)防細(xì)胞衰老并維持細(xì)胞的長(zhǎng)壽，是學(xué)者們長(zhǎng)期以來(lái)都難以攻克的一大難題。

在本實(shí)驗(yàn)中，研究人員就以爪蟾體內(nèi)不會(huì)衰老的初級(jí)卵母細(xì)胞作為主要研究對(duì)象，同時(shí)進(jìn)行人類初級(jí)卵母細(xì)胞的相應(yīng)研究，試圖找到初級(jí)卵母細(xì)胞為何長(zhǎng)壽的真相。在共同進(jìn)行ROS含量的測(cè)定后，結(jié)果顯示它們間均無(wú)任何ROS信號(hào)的表達(dá)[6]。

圖：人類（上）和爪蟾（下）初級(jí)卵母細(xì)胞的活細(xì)胞成像

研究人員推測(cè)，ROS信號(hào)的缺失只存在兩種情況中，不是初級(jí)卵母細(xì)胞具有極強(qiáng)的清除能力，就是ROS根本未產(chǎn)生。首先測(cè)試了初級(jí)卵母細(xì)胞在過(guò)量ROS中的過(guò)夜成活率后，發(fā)現(xiàn)有78.3%的初級(jí)卵母細(xì)胞都死亡了，看來(lái)初級(jí)卵母細(xì)胞并沒(méi)有后續(xù)強(qiáng)大的清除能力，反而很容易因氧化損傷引起急性衰老和死亡[6]。那么它體內(nèi)不存在ROS的原因，只能向ROS產(chǎn)生的前序途徑中找尋。

ROS的前序合成需要線粒體通過(guò)電子傳遞鏈（ETC）的傳導(dǎo)而進(jìn)行[7]。然而研究人員只在初級(jí)卵母細(xì)胞中感應(yīng)到極低的ETC活性，但好在最大呼吸速率還是處于正常范圍內(nèi)，看來(lái)初級(jí)卵母細(xì)胞的線粒體還是在積極工作的，只是因ETC的活性極低，導(dǎo)致ROS受到合成抑制[6]。

圖：（a，b）線粒體膜電位的活細(xì)胞成像；（c）爪蟾初級(jí)卵母細(xì)胞的基礎(chǔ)耗氧率

為確定ETC因何“消極怠工”，研究人員對(duì)初級(jí)卵母細(xì)胞的線粒體進(jìn)行蛋白組學(xué)驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)維持正常ETC過(guò)程的ETC亞基含量極低。于是繼續(xù)對(duì)初級(jí)卵母細(xì)胞施加不同的ETC抑制劑（Complex I、II、III、IV和V抑制劑），結(jié)果表明只有在Complex I被抑制時(shí)，78%的初級(jí)卵母細(xì)胞才得以存活。

圖：Complex I的含量表達(dá)分析

真相終于大白，蛋白酶產(chǎn)物——Complex I就是抑制ROS的產(chǎn)生、延緩初級(jí)卵母細(xì)胞衰老的根本物質(zhì)[8]。然而這個(gè)結(jié)果卻有些出人意料，因?yàn)闆](méi)有任何細(xì)胞具有自身抑制Complex I的功能，難道卵母細(xì)胞天生“骨骼驚奇”？

那必然不是。在對(duì)Complex I的相關(guān)合成亞基進(jìn)行免疫印跡和蛋白組學(xué)分析時(shí)，并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)存在任何含量水平的表達(dá)，由此證明Complex I在初級(jí)卵母細(xì)胞階段根本就未完成組裝，因此不能激活后續(xù)的線粒體呼吸作用。這也解釋了初級(jí)卵母細(xì)胞能保持長(zhǎng)久細(xì)胞活性，并無(wú)法檢測(cè)到的ROS出現(xiàn)的原因，就在于Complex I的缺失[6]。

時(shí)光派點(diǎn)評(píng)

在B?ke博士的后續(xù)研究中，發(fā)現(xiàn)Complex I還是會(huì)隨卵母細(xì)胞的分裂發(fā)育，而不斷進(jìn)行自身的組裝，并隨之引發(fā)過(guò)量ROS的產(chǎn)生，導(dǎo)致細(xì)胞衰老和凋亡[9]。

那么，如果將卵母細(xì)胞長(zhǎng)久維持在健康水平，是否又能為治療女性不孕癥提供新的治療方案，或者為其他人體細(xì)胞的衰老提供延壽思路？

因此，作者也提出設(shè)想，如果能夠一直將Complex I的組裝抑制住，或許可以解決因氧化損傷導(dǎo)致卵細(xì)胞質(zhì)量下降的生育困難人群的問(wèn)題。為此，研究團(tuán)隊(duì)也在文末透露，會(huì)繼續(xù)探索卵母細(xì)胞在沒(méi)有Complex I參與的情況下，其能量的來(lái)源到底為何，也可進(jìn)一步了解女性受孕前細(xì)胞和機(jī)體的營(yíng)養(yǎng)需求，并為其他細(xì)胞的抗衰提供研究思路，我們不妨拭目以待。

本研究題為《Oocytes maintain ROS-free mitochondrial metabolism by suppressing complex I》，發(fā)表于《nature》。通訊作者為巴塞羅那基因調(diào)控中心Elvan B?ke博士和巴塞羅那生物醫(yī)學(xué)研究所Maria Angeles Martínez-Zamora博士，第一作者為Aida Rodríguez-Nuevo。本研究由歐洲區(qū)域發(fā)展基金Instituto de Salud Carlos III、Proyectos de Excelencia (BFU2017-89373-P)和歐洲研究委員會(huì)啟動(dòng)資助(DORMANTOOCYTE–759107)共同支持。

參考文獻(xiàn)

[1]Moehle, E. A., Shen, K., & Dillin, A. (2019). Mitochondrial proteostasis in the context of cellular and organismal health and aging. Journal of Biological Chemistry, 294(14), 5396–5407. https://doi.org/10.1074/jbc.tm117.000893

[2]Agarwal, A., Gupta, S., & Sharma, R. K. (2005). Role of oxidative stress in female reproduction. Reproductive Biology and Endocrinology, 3(1). https://doi.org/10.1186/1477-7827-3-28

[3]Kühlbrandt, W. (2015). Structure and function of mitochondrial membrane protein complexes. BMC Biology, 13(1). https://doi.org/10.1186/s12915-015-0201-x

[4]Loeb, L. A., Wallace, D. C., & Martin, G. M. (2005). The mitochondrial theory of aging and its relationship to reactive oxygen species damage and somatic mtDNA mutations. Proceedings of the National Academy of Sciences, 102(52), 18769–18770. https://doi.org/10.1073/pnas.0509776102

[5]Dai, D. F., Chen, T., Johnson, S. C., Szeto, H., & Rabinovitch, P. S. (2012). Cardiac Aging: From Molecular Mechanisms to Significance in Human Health and Disease. Antioxidants & Redox Signaling, 16(12), 1492–1526. https://doi.org/10.1089/ars.2011.4179

[6]Rodríguez-Nuevo, A., Torres-Sanchez, A., Duran, J. M., de Guirior, C., Martínez-Zamora, M. A., & B?ke, E. (2022b). Oocytes maintain ROS-free mitochondrial metabolism by suppressing complex I. Nature, 607(7920), 756–761. https://doi.org/10.1038/s41586-022-04979-5

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[8]Stroud, D. A., Surgenor, E. E., Formosa, L. E., Reljic, B., Frazier, A. E., Dibley, M. G., Osellame, L. D., Stait, T., Beilharz, T. H., Thorburn, D. R., Salim, A., & Ryan, M. T. (2016). Accessory subunits are integral for assembly and function of human mitochondrial complex I. Nature, 538(7623), 123–126. https://doi.org/10.1038/nature19754

[9]Sieber, M., Thomsen, M., & Spradling, A. (2016). Electron Transport Chain Remodeling by GSK3 during Oogenesis Connects Nutrient State to Reproduction. Cell, 164(3), 420–432. https://doi.org/10.1016/j.cell.2015.12.020