每年，全世界死于肝硬化并發(fā)癥的約有100萬人，肝硬化是全球第11大最常見的死亡原因，嚴(yán)重威脅人類健康。而我國是全球肝硬化發(fā)病率、死亡率最高的國家。

當(dāng)前針對肝硬化這一惡魔，現(xiàn)有的內(nèi)科治療往往效果不佳，較為可行的選擇便是肝移植。但是眾所周知，機體對移植器官具有高度排斥性，因此，細(xì)胞療法作為替代方案逐漸走入人們世界中。細(xì)胞治療肝硬化的歷史，經(jīng)歷了最早的自體骨髓細(xì)胞回輸，到異基因間充質(zhì)干細(xì)胞，再到外泌體治療的不同階段。

2021年，干細(xì)胞治療肝病在臨床研究及轉(zhuǎn)化上取得了多項成果，包括突破性臨床研究結(jié)論、干細(xì)胞研究項目備案、項目啟動及招募患者等。同時，2021年也有研究者在clinical and molecular hepatology系統(tǒng)總結(jié)了干細(xì)胞治療肝病所取得的成績及進展，從干細(xì)胞到基于干細(xì)胞外泌體的研究，推動了這一領(lǐng)域取得了新突破！

圖：從基于細(xì)胞的療法到無細(xì)胞療法（外泌體或 EV）的流程，圖片來自文獻[1]

回顧2021年干細(xì)胞治療肝病

（1）我國臨床新趨勢：干細(xì)胞治療肝臟疾病被納入重點專項

（2）招募患者！間充質(zhì)干細(xì)胞治療重癥肝病多中心臨床研究已啟動

（3）我國干細(xì)胞治療再增添專家共識：與規(guī)范化治療肝硬化失代償有關(guān)

（4）全國招募30位！臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療乙肝后終末期肝硬化開始患者招募！

（5）逆轉(zhuǎn)肝硬化！間充質(zhì)干細(xì)胞聯(lián)合造血干細(xì)胞治療取得顯著成效

（6）華西醫(yī)院：肝損傷的臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療臨床實驗即將開啟

（7）坐標(biāo)武漢，臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療乙肝肝硬化臨床研究招募

（8）最新結(jié)果！間充質(zhì)干細(xì)胞治療肝硬化長期有效，改善肝功能和提高生存率

（9）肝衰竭患者的福音！國內(nèi)干細(xì)胞新藥進入臨床試驗階段

（10）上?？茖W(xué)家利用新技術(shù)發(fā)現(xiàn)新生肝細(xì)胞來源

肝病治療的現(xiàn)狀

醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展改善了肝病的預(yù)后，加上肝臟具有高度再生能力，因此可通過消除潛在的導(dǎo)致功能障礙的致病因素來達(dá)到部分改善纖維化的目的，繼而改善患者肝功能。但是這也只能做到部分改善，一旦超過某一點肝硬化的發(fā)展，消除致病因子這種做法將失去其作用，不再促進纖維化的回歸，這時候，肝硬化可能進展為肝癌或肝功能衰竭。

隨著時間的流逝，眾多學(xué)者、醫(yī)者致力于發(fā)掘怎樣延緩甚至逆轉(zhuǎn)肝纖維化，以達(dá)到改善肝病患者預(yù)后的目的。研究發(fā)現(xiàn)[2]在肝損傷期間，正常靜止的肝星狀細(xì)胞 (HSC) 被激活，導(dǎo)致活化的肌成纖維細(xì)胞產(chǎn)生過多的細(xì)胞外基質(zhì) (ECM) 成分，從而導(dǎo)致肝纖維化。而一旦肝毒性刺激被去除，激活的肌成纖維細(xì)胞的數(shù)量減少，肝纖維化得以逆轉(zhuǎn)或改善。

當(dāng)前肝纖維化的治療方法多種多樣，其中便包括了細(xì)胞療法?；诩?xì)胞的治療主要關(guān)注改善肝纖維化，同時它也能夠產(chǎn)生其他有益效果，包括減少炎癥和促進肝臟再生。

干細(xì)胞治療肝病的臨床研究現(xiàn)狀

間充質(zhì)干細(xì)胞分泌的可溶性因子具有抗炎、抗纖維化、抗氧化和血管生成的作用，加上其相對容易獲得、可以擴增和冷凍保存，同時還能保持其活力，因此間充質(zhì)干細(xì)胞介導(dǎo)的基于細(xì)胞的療法的研究在全球范圍內(nèi)進行：根據(jù)ClinicalTrials.gov，已有超過1,100個基于間充質(zhì)干細(xì)胞的臨床試驗注冊在多個學(xué)科，其中51個在2006年后開始聚焦肝病的治療。

圖片來自文獻[1]

動物實驗[3]發(fā)現(xiàn)注射了間充質(zhì)干細(xì)胞后，模型鼠的肝纖維化減少，肝細(xì)胞增殖增加，此外，肝酶的血液水平也有所降低，從而證實間充質(zhì)干細(xì)胞可對鼠的肝硬化有著較好的治療作用。

雖然間充質(zhì)干細(xì)胞注射后只有少數(shù)能夠直接到達(dá)肝臟，但是其衍生的可溶性因子（包括 EV 和外泌體）仍然對靶器官（包括肝硬化中的肝臟）產(chǎn)生治療作用，這提示采用無細(xì)胞治療將成為可能。

當(dāng)前，在大多數(shù)肝硬化臨床研究中，不僅關(guān)注肝硬化，還關(guān)注急性慢性肝功能衰竭 (ACLF)。由于間充質(zhì)干細(xì)胞在炎癥期間表現(xiàn)出更強的治療作用，因此它們在急性慢性肝功能衰竭的背景下可能特別有效。但讓人遺憾的是，許多以間充質(zhì)干細(xì)胞為導(dǎo)向的臨床試驗尚未進展到 I 或 II 期之后。仍然有待進一步開展及探索。

未來：基于干細(xì)胞外泌體的下一代療法

細(xì)胞外囊泡（EVs）是細(xì)胞自然釋放的膜結(jié)合顆粒的通用術(shù)語；外泌體是這些細(xì)胞外囊泡的一個亞型。EV 和外泌體曾經(jīng)被認(rèn)為是細(xì)胞碎片的“垃圾袋”，但是，隨著學(xué)者對這些物質(zhì)的認(rèn)識不斷深入，它們有可能成為下一代診斷和治療工具的潛力。

與干細(xì)胞一樣，外泌體表現(xiàn)出許多生物活性，并在多種系統(tǒng)疾病背景下顯示出治療潛力。許多研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，外泌體的功效幾乎與細(xì)胞療法相當(dāng)，這表明外泌體具有作為下一代療法的可能性。

圖片來自文獻[1]

研究證實[4]，外泌體可改善肝硬化小鼠的肝纖維化，在小鼠肝損傷模型中促進肝臟再生和肝細(xì)胞增殖，其通過抑制巨噬細(xì)胞緩解急性肝衰竭炎癥小體活性，改善小鼠肝衰竭后的存活率。此外，一些相關(guān)研究還表明：熒光標(biāo)記外泌體會優(yōu)先進入受損（相對于正常）肝臟中，而不會像間充質(zhì)干細(xì)胞一樣只有少部分到達(dá)肝臟。

基于細(xì)胞的治療已被開發(fā)為肝移植的潛在替代方案，但其仍處于早期臨床試驗階段。而無細(xì)胞療法克服了細(xì)胞療法相關(guān)的一些限制，已經(jīng)作為下一代治療技術(shù)正在開發(fā)中，與肝病相關(guān)的臨床試驗預(yù)計將在不久的將來啟動并輸出新成果。未來值得期待！

參考文獻：

[1] Watanabe Y, Tsuchiya A, Terai S. The development of mesenchymal stem cell therapy in the present, and the perspective of cell-free therapy in the future. Clin Mol Hepatol. 2021;27(1):70-80.

鏈接：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7820202/

[2]Schuppan D, Ashfaq-Khan M, Yang AT, Kim YO. Liver fibrosis: Direct antifibrotic agents and targeted therapies. Matrix Biol. 2018 Aug;68-69:435-451.

鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29656147/

[3]Watanabe Y, Tsuchiya A, Seino S, Kawata Y, Kojima Y, Ikarashi S, Starkey Lewis PJ, Lu WY, Kikuta J, Kawai H, Yamagiwa S, Forbes SJ, Ishii M, Terai S. Mesenchymal Stem Cells and Induced Bone Marrow-Derived Macrophages Synergistically Improve Liver Fibrosis in Mice. Stem Cells Transl Med. 2019 Mar;8(3):271-284.

鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30394698/

[4]Tan CY, Lai RC, Wong W, Dan YY, Lim SK, Ho HK. Mesenchymal stem cell-derived exosomes promote hepatic regeneration in drug-induced liver injury models. Stem Cell Res Ther. 2014 Jun 10;5(3):76.

鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24915963/