前 言?

2022年4月8日，C4 Therapeutics公布了其首發(fā)管線CFT7455的最新臨床數(shù)據(jù)。雖然治療效果不錯(cuò)，但是初始劑量即引發(fā)嚴(yán)重的中性粒細(xì)胞減少副作用，為CFT7455的研發(fā)蒙上了陰影。也給曾經(jīng)火熱一時(shí)的PROTAC技術(shù)潑了一盆冷水。

本文回溯2021年3月18日發(fā)表在《Nature?Reviews drug Discovery》期刊的一篇有關(guān)PROTAC的評(píng)論文章，解讀PROTAC領(lǐng)域的發(fā)展概況。

圖1 靶向蛋白降解體蜂擁上臨床

?

PROTAC技術(shù)簡(jiǎn)介
在正式講解PROTAC技術(shù)前，首先得介紹人體的泛素-蛋白酶體系統(tǒng)（ubiquitin-proteasomesystem, UPS）,?該系統(tǒng)是細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)降解的主要途徑，參與細(xì)胞內(nèi)80%以上蛋白質(zhì)的降解。

簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，這個(gè)過(guò)程就像是細(xì)胞將不用的文件（異常蛋白質(zhì)）交給秘書（E3酶）蓋上作廢章（泛素化），扔到碎紙機(jī)里（蛋白酶體）。UPS是細(xì)胞內(nèi)一系列生命進(jìn)程的重要調(diào)節(jié)方式,與疾病的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切。三位杰出的科學(xué)家也因?yàn)橛嘘P(guān)泛素的研究而獲得了2004年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。

?

圖2?2004年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)得主

?

而所謂的PROTAC，全稱為靶向誘導(dǎo)蛋白降解聯(lián)合體（Proteolysis TargetingChimeras），說(shuō)白了，如下圖所示，PROTAC能夠與目標(biāo)靶蛋白（POI）和E3連接酶結(jié)合形成三元復(fù)合物。在體內(nèi)可以將靶蛋白和E3酶拉近，使靶蛋白被打上泛素標(biāo)簽，然后通過(guò)泛素—蛋白酶體途徑降解。

?

圖3?PROTAC技術(shù)

?

理論上來(lái)說(shuō)，使用催化量的藥物，就可以降解細(xì)胞內(nèi)80%以上的蛋白質(zhì)，從而使靶點(diǎn)從“不可成藥性”變成“可成藥性”屬性。因此，PROTAC技術(shù)在克服耐藥和靶向不可成藥靶點(diǎn)方面潛力巨大。

也正是看到了前景可期，不僅輝瑞、諾華、羅氏、葛蘭素史克、默沙東、禮來(lái)等全球制藥巨頭紛紛入局，更是有Arvinas、C4 therapeutics、Cellida等Biotech公司不斷涌現(xiàn)。

國(guó)內(nèi)企業(yè)也奮勇向前，海思科（BTK-PROTAC小分子抗腫瘤藥物：HSK-29116）、開拓藥業(yè)（AR降解劑GT20029）、恒瑞醫(yī)藥、麗珠集團(tuán)等也紛紛開始布局PROTAC領(lǐng)域。

PROTAC產(chǎn)品進(jìn)度
PROTAC的研究歷程，相較于當(dāng)下火熱的ADC、單抗雙抗等領(lǐng)域，時(shí)間并不長(zhǎng)久。2001年首次提出和應(yīng)用，直到2008，羅氏才推出首個(gè)小分子PROTAC—Nutlin3，真正構(gòu)建成藥性強(qiáng)的候選藥物僅僅是近幾年的事情。

目前，走在全球領(lǐng)先位置的是美國(guó)的Arvinas公司，Arvinas創(chuàng)立于2013年，專注于PROTAC技術(shù)，公司產(chǎn)品管線主要分腫瘤/免疫和神經(jīng)系統(tǒng)兩塊，其中，腫瘤領(lǐng)域的ARV-110和ARV-471是公司研發(fā)進(jìn)展最快的兩款PROTAC藥物。

圖4 Arvinas 研發(fā)管線

ARV-110選擇性靶向降解雄性激素受體（AR）。于2019年5月獲得FDA快速通道批準(zhǔn)，主要用于治療患有轉(zhuǎn)移性趨勢(shì)抵抗性前列腺癌（mCRPC）。

2020年5月13日，Arvina在ASCO會(huì)議上公布了ARV-110的最新I期劑量遞增試驗(yàn)數(shù)據(jù)，觀察到了更多的抗腫瘤和患者獲益證據(jù)，并確定了II期擴(kuò)展階段劑量為420 mg，口服，每日一次。

?

?圖5?ARV-110最新數(shù)據(jù)

?

2020年12月14日，Arvinas公布了ARV-471的最新臨床數(shù)據(jù)。ARV-471觀察到1例確認(rèn)PR，2例未確認(rèn)PR，2例SD，臨床獲益率CBR為42%。效果不錯(cuò)。

圖6 ?ARV-471最新數(shù)據(jù)

?

除了Arvinas在深耕PROTAC藥物研發(fā)領(lǐng)域外，成立于2015年的 C4 ?Therapeutics和Kymera Therapeutics兩家生物創(chuàng)新藥企，進(jìn)展也很快。在此不再詳述。只可惜此次C4??Therapeutics?產(chǎn)品受到重挫，股價(jià)狂跌，未來(lái)的發(fā)展蒙上了陰影。

?

國(guó)內(nèi)布局PROTAC領(lǐng)域最早的企業(yè)應(yīng)該是海思科，2021年1月25日，海思科宣布申報(bào)的HSK29116散劑的藥品臨床試驗(yàn)申請(qǐng)獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局受理。

HSK-29116為口服的PROTAC小分子抗腫瘤藥物，可選擇性的阻斷BTK激酶活性、通過(guò)調(diào)節(jié)信號(hào)通路干預(yù)B細(xì)胞發(fā)育，從而控制各種B細(xì)胞惡性腫瘤的進(jìn)展。

目前，國(guó)內(nèi)已經(jīng)有超過(guò)10家企業(yè)布局PROTAC，包括恒瑞、麗珠等實(shí)力企業(yè)。相信未來(lái)PROTAC藥物研發(fā)領(lǐng)域的競(jìng)爭(zhēng)也會(huì)日趨白熱化。

?

展??望

當(dāng)然，PROTAC技術(shù)還存在非常多的缺陷，包括三聯(lián)體成藥性差、三元復(fù)合體形成困難、靶蛋白降解困難和可用的E3泛素連接酶數(shù)量有限等，但科學(xué)的突破總是在蜿蜒曲折中前行的。

期盼PROTAC技術(shù)，能夠重塑小分子藥的榮光，在一眾大分子生物藥研發(fā)熱潮中，另辟蹊徑。

參考文獻(xiàn)

[1] Targetedprotein degraders crowd into the clinic. https://doi.org/10.1038/d41573-021-00052-4.

[2] Small-molecule PROTACs: Anemerging and promising approach for the development of targeted therapy drugs.

?