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新研究試圖解釋為什么前列腺癌的嚴重程度因種族而異

2020年，全球前列腺癌是男性中第二頻繁的癌癥，也是癌癥死亡的第五大原因。

這是2018年澳大利亞最常診斷的癌癥（估計2022年仍如此）；男性在85歲時被診斷出患有前列腺癌的風(fēng)險為6分之一（或17%）。

但并非地球上的每個人都受到該疾病類似影響，事實上，不同種族的前列腺癌的嚴重程度存在顯著差異——特別是在撒哈拉以南非洲，那里的死亡率是全球平均水平的2.7倍。

但是祖先、地理還是兩者的結(jié)合導(dǎo)致了這種變化？為了解決這個問題，研究人員對南非、巴西和澳大利亞捐贈者的前列腺癌腫瘤的遺傳學(xué)進行了測序。

該結(jié)果發(fā)表在《自然》和《基因組醫(yī)學(xué)》的兩項新研究中，確定了新的前列腺癌亞型和癌癥驅(qū)動因素，可以區(qū)分患者的祖先，并預(yù)測癌癥是否會危及生命。

悉尼大學(xué)查爾斯·珀金斯中心和澳大利亞醫(yī)學(xué)與衛(wèi)生學(xué)院老年經(jīng)濟學(xué)家兼皮特前列腺癌研究主席Vanessa Hayes教授表示：“他們對前列腺癌的理解受到對西方人口的研究關(guān)注的嚴重限制?！?/p>

“他們發(fā)現(xiàn)非洲人受到更多和范圍的后天遺傳改變（包括癌癥驅(qū)動因素）的影響，這對管理和治療前列腺癌時的祖先考慮產(chǎn)生了重大影響?！?/p>

非洲人的前列腺癌腫瘤有更多的突變

研究人員對從183名患者（包括123名南非人、53名澳大利亞人和7名巴西人）收集的未經(jīng)治療的前列腺癌樣本的基因組進行了測序，并能夠識別出約200萬種與癌癥有關(guān)的遺傳變異（突變）。

“這項研究的獨特之處在于，他們在同一批次中對非洲人和澳大利亞人進行了測序——這意味著他們閱讀了腫瘤和血液的整個DNA序列，一切都是在澳大利亞完成的?！?/p>

“這真的很重要，因為這意味著樣本通過一條技術(shù)管道和一個分析管道?！?/p>

這是必要的，以便將研究中所有患者的基因組數(shù)據(jù)進行比較，無論是來自澳大利亞、巴西還是南非的患者。

“大多數(shù)澳大利亞男性，實際上十分之九，將死于前列腺癌，而不是前列腺癌。我們不知道陣容中的十名澳大利亞人有什么區(qū)別，所以他們實際上必須遠離澳大利亞，試圖了解更多背景?！?/p>

他們發(fā)現(xiàn)，與歐洲血統(tǒng)的人相比，非洲血統(tǒng)的人的腫瘤之間存在顯著差異。在非洲人中，腫瘤的突變性更大——它們的腫瘤突變負擔更高。

根據(jù)Hayes的說法，這很重要，因為小突變事件在前列腺癌中通常不像在黑色素瘤或肺癌中那么常見。而且，與紫外線照射黑色素瘤或吸煙肺癌不同，沒有已知的前列腺癌致癌驅(qū)動因素。

“他們在非洲人身上看到的是，這些小變化的負擔高于澳大利亞人，這提出了一個想法：非洲是否存在一些致癌物，一些環(huán)境暴露，這正在導(dǎo)致該地區(qū)的前列腺癌的侵襲性？

“所以，如果能識別出來，那么也許這就是十名澳大利亞男子在他們有生之年也接觸到的?！?/p>

前列腺癌亞型分類的新方法

使用計算數(shù)據(jù)科學(xué)，該團隊能夠?qū)⑶傲邢侔┓譃樗姆N不同的亞型，稱為全局突變亞型（GMS）。

悉尼大學(xué)計算生物學(xué)家、《自然》論文的第一作者Weerachai Jaratlerdsiri博士表示：“將獨特的數(shù)據(jù)集與歐洲和中國癌癥基因組的最大公共數(shù)據(jù)來源相結(jié)合，使他們首次將非洲前列腺癌基因組景觀置于全球背景下。”

由于患者的基因組是從他們的血液樣本和腫瘤中測序的，研究人員能夠定義他們的遺傳祖先。這就像在Ancestry.com上，但在類固醇上，因為“Ancestry.com只查看DNA上的60萬個字母，但該研究團隊查看了700萬個字母?！?/p>

他們確定了兩種癌癥亞型——GMS-B和GMS-D——僅在非洲血統(tǒng)的人群中發(fā)現(xiàn)。

他們還確定了通用GMS-A亞型（發(fā)生在所有種族）和GMS-C亞型——見于非洲血統(tǒng)的人和歐洲血統(tǒng)的人。與其他亞型相比，患有GMS-C亞型的人死于前列腺癌的可能性要大得多，臨床醫(yī)生現(xiàn)在可以將這一發(fā)現(xiàn)用作預(yù)后標記，以確定某人的臨床結(jié)果是否可能不佳。

該研究中包括的五名南非人有歐洲血統(tǒng)，但他們的家人已經(jīng)在南非生活了好幾代人。有趣的是，其中一人患有被歸類為GMS-D亞型的腫瘤，盡管除此之外，這種情況只在非洲血統(tǒng)的患者身上出現(xiàn)過。

該團隊現(xiàn)已獲得資金，以研究另外100名具有歐洲血統(tǒng)但祖先在非洲生活了幾代人的非洲人，看看是否有地理和環(huán)境方面可能有助于這些類型的突變的積累。

開辟新的治療途徑

第二篇論文發(fā)表在《基因組醫(yī)學(xué)》上，重點關(guān)注前列腺癌容易發(fā)生的巨大而戲劇性的基因組變化，稱為“結(jié)構(gòu)變異”。例如，染色體的某些部分會斷裂、刪除或插入其他地方，或者染色體破碎并再次聚集在一起，導(dǎo)致重新排列。

這些很難在基因組中找到，因為科學(xué)家必須使用計算方法來推斷這些突變是否存在。但通過使用多種不同的計算工具，研究人員能夠識別前列腺癌的全新突變驅(qū)動因素——以前不知道與前列腺癌有關(guān)的基因。

這為治療開辟了新的機會，因為了解這些驅(qū)動因素使科學(xué)家能夠設(shè)計新的治療靶點或重新利用現(xiàn)有藥物，這些藥物可能已經(jīng)用于在其他疾病中針對這些基因。

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