前段時間，49歲的不老男神林志穎因?yàn)檐嚨渹矫娌?，很多人不禁感慨：“歲月都無法在他臉上留下痕跡，但是車禍卻做到了”

拋開護(hù)膚、醫(yī)美等因素，“身份年齡”相同但“生理年齡”不同才是林志穎看上去和其他49歲中年人“判若隔代”的真實(shí)原因，而生理年齡的測量也正是對衰老的“評估”中不可或缺的一種，生理年齡和身份年齡的差異很大程度上反映的正是一個人的衰老程度。

生理年齡如何評估？又和哪些衰老標(biāo)識相關(guān)呢？快來跟著小編一起，看看美國加州大學(xué)的“生理時鐘之父”Steve Horvath在生物學(xué)頂刊《Nature》專門為衰老設(shè)立的子刊《Nature Aging》上為你解析“身不對齡”的詳細(xì)原因[1]。

能測量生理年齡的“生理時鐘”有很多種，但是其中最準(zhǔn)確、應(yīng)用最廣泛，以至于能自成一系的，正是Steve Horvath所開創(chuàng)的“表觀遺傳時鐘”[2]。

圖注：各種測量“生理年齡”的“時鐘”

人隨著年齡進(jìn)展，身體機(jī)能發(fā)生變化，很大程度上不是因?yàn)檫z傳物質(zhì)DNA發(fā)生了突變，而是因?yàn)檫@些DNA的表達(dá)在不斷改變，基因們還好好地待在細(xì)胞核里，但是有的沉寂有的卻活躍，繼而造成整個個體的改變[3]。

而“表觀遺傳”就是控制著這些“表達(dá)變化”的“小按鈕”，按下去就能改變基因的表達(dá)水平。像派派文章中時不時能看到的“DNA甲基化”、“組蛋白乙酰化”等，都屬于表觀遺傳的范疇。

圖注：DNA上的表觀遺傳“小按鈕”，按一個，DNA表達(dá)變化一下

那么，把大部分人在某一年齡的表觀遺傳情況進(jìn)行統(tǒng)計匯總，就能制作出一個“年齡和現(xiàn)象一一對應(yīng)”的數(shù)據(jù)集。當(dāng)再輸入“現(xiàn)象”，這個數(shù)據(jù)庫也就能吐出對應(yīng)的均值年齡，至此，一個熱騰騰的“表觀遺傳時鐘”就新鮮出爐了！實(shí)際上Steve Horvath等研究者們做到的更多，他們的巧手下，進(jìn)去的是血液/皮膚樣本，出來的不僅僅是“生理年齡”，還有衰老情況、疾病風(fēng)險、全因死亡率等[4]。

圖注：表觀遺傳時鐘宛如“自動化機(jī)器”

之前，在“抗衰教父”大衛(wèi)辛克萊的專訪中，他披露了自己“活了51年卻只有31.4歲”的“驚天大秘密”，以及“抗衰秘籍”。這里的31.4歲便是表觀遺傳時鐘檢測的結(jié)果。

圖注：大衛(wèi)辛克萊的“抗衰秘籍”

很多人從“抗衰秘籍”中只看到了“每天服用抗衰藥物”，可是讓他身體呈現(xiàn)31.4歲的真的只是抗衰藥物嗎？Steve Horvath：并不是。

2013年，衰老學(xué)經(jīng)典文章《The hallmarks of aging》橫空出世，第一次系統(tǒng)性地用“九大標(biāo)識”來概括衰老的過程和標(biāo)志，而表觀遺傳時鐘的基石——表觀遺傳改變也位列一席[5]。

圖注：衰老的九大標(biāo)識

衰老就是因?yàn)樵谶@“九大標(biāo)識”的共同作用下催生的，同時它們互相影響，相互作用，在彼此發(fā)揮作用的時候“拱一把火”。Steve Horvath等研究者正是應(yīng)用表觀遺傳時鐘探究清楚了，“表觀遺傳改變”是如何和其他標(biāo)識互作的[1]。

No.1

共同進(jìn)退，你衰我衰大家衰

營養(yǎng)感知失衡。研究者們應(yīng)用熱量限制模擬物雷帕霉素處理小鼠，除了出現(xiàn)了延壽的效果外，測量小鼠的表觀遺傳年齡就會發(fā)現(xiàn)，小鼠隨年齡增加的表觀遺傳老化得到了緩解，甚至逆轉(zhuǎn)。

圖注：“打敗”營養(yǎng)感知失調(diào)“附贈”表觀遺傳改變緩解

線粒體功能損傷。和營養(yǎng)感知失調(diào)一樣，研究人員采用了2種作用效果相反的藥物來處理小鼠細(xì)胞。用線粒體損傷藥CCCP處理后，它們的表觀遺傳老化進(jìn)展得更快了，而用線粒體生物發(fā)生促進(jìn)藥苯扎貝特處理后，它們的表觀遺傳老化被緩解了，效果立竿見影。

圖注：影響線粒體損傷的藥同步影響表觀遺傳老化

干細(xì)胞耗竭。通過時鐘的檢測研究者們發(fā)現(xiàn)，干細(xì)胞的生理年齡小，而分化細(xì)胞的生理年齡大，所以當(dāng)一群細(xì)胞混合在一起接受檢測的時候，干細(xì)胞的比例顯得尤為重要。也因此，干細(xì)胞耗竭伴隨著表觀遺傳加速衰老。

圖注：干細(xì)胞集群年輕于所有細(xì)胞集群年輕于干細(xì)胞耗竭集群

細(xì)胞間通訊改變。細(xì)胞間通訊改變和表觀遺傳改變之間的密切關(guān)系早在幾年前就被證實(shí)了，將年輕大鼠的血漿部分輸注到老年大鼠中，老年大鼠的生理年齡恢復(fù)年輕[6]。

No.2

十動然拒，堅守自己的衰老地盤不動搖

有些標(biāo)識選擇和“表觀遺傳改變”共同進(jìn)退，那么就也有標(biāo)識選擇“堅守地盤”，獨(dú)自促衰。

端粒損耗。在表觀遺傳時鐘面世之前，端粒長度對壽命的預(yù)測“一家獨(dú)大”[7]。一山不容二虎，端粒損耗和表觀遺傳改變是否存在互相影響呢？答案是否定。

隨著時間的流逝，細(xì)胞們看上去好像是達(dá)成了端粒也縮短、表觀遺傳也改變的和諧場面，其實(shí)不然，當(dāng)把其中一個扼制住——應(yīng)用端粒酶維持住端粒的長度后，表觀遺傳時鐘“頭也不回繼續(xù)前進(jìn)”，絲毫不受影響。

圖注：在端粒酶的作用下，新生纖維母細(xì)胞（左）和人上皮細(xì)胞（右）的表觀遺傳衰老均沒有受到影響（S點(diǎn)開始已經(jīng)衰老了）

基因組不穩(wěn)定。和表觀遺傳改變DNA表達(dá)不一樣的是，基因組不穩(wěn)定直接改變DNA本身，會造成DNA的斷裂等，從而影響細(xì)胞周期促進(jìn)衰老。但是共同影響DNA的兩大標(biāo)識卻大路朝天各走一邊：通過電離輻射強(qiáng)行打斷細(xì)胞的DNA后，表觀遺傳衰老的速率并不會被影響。

圖注：在電離輻射（紅色）的作用下，表觀遺傳衰老進(jìn)程絲毫不受影響，藍(lán)色為對照組

細(xì)胞衰老。研究者們用NR等常見的激活細(xì)胞類抗衰藥物處理細(xì)胞后發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞的生存時間延長了，但是表觀遺傳衰老進(jìn)程卻沒有得到緩解。

圖注：延長細(xì)胞壽命改善不了表觀遺傳衰老

No.3

吃瓜看戲，尚不明朗

目前，“九大標(biāo)識聯(lián)盟”里只剩下一個蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)喪失尚不明確是否和表觀遺傳改變相關(guān)聯(lián)，仍在“吃瓜看戲”，但是在將來，也一定會將其“拉入戰(zhàn)局”，探究它對表觀遺傳的影響。

時光派點(diǎn)評

至此，表觀遺傳改變和其他8大標(biāo)識之間的關(guān)系逐漸明朗。和細(xì)胞間通訊改變、營養(yǎng)感知失調(diào)、線粒體功能損傷和干細(xì)胞耗竭“并肩前行”，和細(xì)胞衰老、基因組不穩(wěn)定和端粒損耗“涇渭分明”，還留一個蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)喪失“關(guān)系不明”。

但是可以明確的是，衰老是多平行機(jī)制的結(jié)果，抗衰自然也是。就像大衛(wèi)辛克萊，抗衰藥物NMN可能會延長他的壽命，但真正讓他身體呈現(xiàn)31.4歲卻是每天飲食限制、堅持運(yùn)動等各種“日常抗衰好習(xí)慣”的協(xié)同作用。

想要像辛克萊一樣“年輕20歲”，單靠某一種藥物措施是不夠的，需要每一位抗衰人從不同角度入手，堅持良好生活習(xí)慣。

參考文獻(xiàn)

[1] Kabacik, S., Lowe, D., Fransen, L. et al. (2022). The relationship between epigenetic age and the hallmarks of aging in human cells. Nat Aging, 2, 484–493. https://doi.org/10.1038/s43587-022-00220-0

[2] Jylh?v?, J., Pedersen, N. L., & H?gg, S. (2017). Biological Age Predictors. EBioMedicine, 21, 29–36. https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2017.03.046

[3] Morris, B. J., Willcox, B. J., & Donlon, T. A. (2019). Genetic and epigenetic regulation of human aging and longevity. Biochimica et biophysica acta. Molecular basis of disease, 1865(7), 1718–1744. https://doi.org/10.1016/j.bbadis.2018.08.039

[4] Oblak, L., van der Zaag, J., Higgins-Chen, A. T., Levine, M. E., & Boks, M. P. (2021). A systematic review of biological, social and environmental factors associated with epigenetic clock acceleration. Ageing research reviews, 69, 101348. https://doi.org/10.1016/j.arr.2021.101348

[5] López-Otín, C., Blasco, M. A., Partridge, L., Serrano, M., & Kroemer, G. (2013). The hallmarks of aging. Cell, 153(6), 1194–1217. https://doi.org/10.1016/j.cell.2013.05.039

[6] Horvath, S. et al. (2020). Reversing age: dual species measurement of epigenetic age with a single clock. Preprint at bioRxiv, https://doi.org/10.1101/2020.05.07.082917

[7] Kagawa Y. (2012). From clock genes to telomeres in the regulation of the healthspan. Nutrition reviews, 70(8), 459–471. https://doi.org/10.1111/j.1753-4887.2012.00504.x