上期內(nèi)容主要介紹了線粒體在細(xì)胞鐵死亡發(fā)生過(guò)程中的作用，本期小恒帶大家了解一下溶酶體在這一過(guò)程中的作用。

溶酶體是鐵的儲(chǔ)存庫(kù)，可以引發(fā)鐵死亡。溶酶體是酸性膜結(jié)合細(xì)胞器，通過(guò)三種機(jī)制導(dǎo)致鐵死亡：自噬的激活、溶酶體組織蛋白酶的釋放以及溶酶體鐵或一氧化氮的積累。

巨自噬是一種溶酶體依賴性降解途徑（前幾期內(nèi)容有詳細(xì)介紹，感興趣的小伙伴可以去查看學(xué)習(xí)），其特征是形成稱為自噬體的雙膜結(jié)合囊泡，自噬的調(diào)節(jié)通過(guò)自噬相關(guān) (ATG) 蛋白的級(jí)聯(lián)信號(hào)傳遞實(shí)現(xiàn)。敲除ATG基因，例如ATG3、ATG5、ATG6、ATG7、ATG13和微管相關(guān)蛋白1輕鏈3B（MAP1LC3B，也稱為ATG8），可抑制許多癌細(xì)胞中的鐵死亡[2]。然而有研究表明敲低ATG2A會(huì)增加Fe2+的攝取從而促進(jìn)人宮頸癌Hela細(xì)胞的鐵死亡[3]。

另外，幾種選擇性自噬途徑（鐵自噬、伴侶介導(dǎo)自噬、鐘表性自噬以及脂滴自噬）可通過(guò)去除不同的物質(zhì)（包括鐵蛋白、SLC40A1、GPX4、ARNTL和脂滴LD）來(lái)促進(jìn)鐵死亡（圖3a）。首先，核受體共激活劑4(NCOA4)介導(dǎo)的鐵蛋白自噬[4]和多螯體1(SQSTM1/p62)介導(dǎo)的SLC40A1自噬降解[5]通過(guò)增加細(xì)胞內(nèi)Fe2+水平來(lái)促進(jìn)鐵死亡。其次，LDs的自噬依賴性降解增加了鐵死亡過(guò)程中脂質(zhì)過(guò)氧化的游離脂肪酸供應(yīng)[6]。第三，SQSTM1介導(dǎo)芳烴受體核易位子樣（ARNTL/BMAL1）的自噬降被稱為鐘表性自噬，通過(guò)增加細(xì)胞內(nèi)PUFA的水平促進(jìn)鐵死亡誘導(dǎo)[7]。第四，分子伴侶介導(dǎo)的自噬(CMA)通過(guò)促進(jìn)GPX4降解，導(dǎo)致脂質(zhì)過(guò)氧化增加，從而有利于鐵死亡[8]。而鞘磷脂磷酸二酯酶1（SMPD1，也稱為ASM）的激活進(jìn)一步增強(qiáng)了這一過(guò)程，ASM是一種在鞘脂代謝中起主要作用的溶酶體酶[9]。

溶酶體膜電位增加是由各種細(xì)胞死亡刺激驅(qū)動(dòng)的溶酶體依賴性細(xì)胞死亡的初始信號(hào)。最近，溶酶體組織蛋白酶的釋放，特別是組織蛋白酶B(CTSB)，被認(rèn)為是導(dǎo)致鐵死亡的原因（圖3b）。CTSB通過(guò)至少兩種潛在機(jī)制介導(dǎo)鐵死亡。首先，CTSB從溶酶體易位到細(xì)胞核，導(dǎo)致DNA損傷和隨后的STING1依賴性鐵死亡[10]。CTSB還可以充當(dāng)特定的組蛋白H3蛋白酶并裂解H3導(dǎo)致鐵死亡[11]。除了溶酶體功能抑制劑（例如巴弗洛霉素A1、氯化銨、胃酶抑素A和CA-074Me）外，組織蛋白酶的基因阻斷還可限制癌細(xì)胞和小鼠胚胎成纖維細(xì)胞（MEFs）中erastin誘導(dǎo)的鐵死亡[10,11]。

溶酶體依賴性鐵死亡的其他機(jī)制涉及溶酶體鐵或一氧化氮的積累（圖3c）[12]。該過(guò)程導(dǎo)致二氯乙酸誘導(dǎo)的結(jié)直腸癌細(xì)胞干性抑制[13]、溶酶體蛋白前塞塞蛋白（PSAP）介導(dǎo)的神經(jīng)元死亡的喪失[14]或惡性間皮瘤細(xì)胞中非熱等離子體激活的林格氏乳酸觸發(fā)鐵死亡[15]。作為一種防御機(jī)制，核轉(zhuǎn)錄因子EB(TFEB)的激活可以通過(guò)誘導(dǎo)抗氧化劑超氧化物歧化酶1(SOD1)基因表達(dá)來(lái)抑制溶酶體依賴性鐵死亡[16]。內(nèi)吞囊泡中CD44介導(dǎo)的鐵攝取補(bǔ)充溶酶體鐵，導(dǎo)致鐵死亡的敏感性增加[17]。

總之，溶酶體和細(xì)胞核之間的串?dāng)_可以建立調(diào)節(jié)鐵死亡的反饋機(jī)制。但溶酶體胞吐作用是否會(huì)導(dǎo)致鐵死亡過(guò)程中的膜重塑和修復(fù)還有待研究。以上即為溶酶體參與調(diào)節(jié)細(xì)胞鐵死亡過(guò)程的主要機(jī)制。下期內(nèi)容小恒將繼續(xù)帶來(lái)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)在鐵死亡過(guò)程中的作用，感興趣的小伙伴可以留意一下～

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