LAG-3靶點作為繼CTLA-4、PD-1之后的第三款免疫檢查點抑制劑靶點，曾經(jīng)被寄予厚望，但卻一直收效甚微。2023 ASCO及2023 ASCO GI大會上分別公布了LAG-3單抗、PD-1/LAG3雙抗的最新研究進(jìn)展，似乎又有一些突破的曙光。

——LAG3單抗聯(lián)合PD-1單抗進(jìn)展——

本次ASCO大會上，信達(dá)生物公布了兩項IBI110?(抗LAG-3單抗)聯(lián)合信迪利單抗研究，分別是一線晚期HER2陰性胃癌或胃食管交接部腺癌、一線晚期肝細(xì)胞癌。

標(biāo)題：IBI110?(抗LAG-3單抗)聯(lián)合信迪利單抗一線治療晚期HER2陰性胃癌或胃食管交界部腺癌的療效和安全性：Ib期研究數(shù)據(jù)更新。NCT04085185

研究背景

• 信迪利單抗聯(lián)合奧沙利鉑和卡培他濱（XELOX）已成為中國未經(jīng)治療的晚期、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性胃或胃食管結(jié)合部腺癌（G/GEJ AC）患者的標(biāo)準(zhǔn)治療。PD-1和LAG-3的雙重抑制可能進(jìn)一步提高抗腫瘤效果。在此，我們介紹了IBI110?(抗LAG-3單抗)聯(lián)合信迪利單抗一線治療晚期HER2陰性胃癌或胃食管交界部腺癌的最新安全性和有效性結(jié)果。

研究方法

• 這項Ib期研究納入了既往未經(jīng)治療、不可切除、局部晚期或復(fù)發(fā)的患者/轉(zhuǎn)移性HER2陰性GC/GEJ AC。

• 患者接受IBI110 200mg IV Q3W和信迪利單抗200mg IV Q4W加XELOX（奧沙利鉑130 mg/m2 Q3W和卡培他濱1000mg mg/m2/次，每日兩次[BID]）直至疾病進(jìn)展、不可接受的毒性或死亡。

• 主要研究終點是根據(jù)RECIST v1.1評估聯(lián)合治療的安全性、耐受性和療效。

研究結(jié)果

• 截止到2023年1月9日，17例患者處于可評估階段（中位年齡：61歲；ECOG?PS=1），所有患者都發(fā)生了任何級別的TRAE。最常見的TRAE是中性粒細(xì)胞計數(shù)下降（64.7%），白細(xì)胞計數(shù)下降（52.9%），血小板計數(shù)下降（52.9%）。11名患者（64.7%）發(fā)生3級以上TRAE，與任何級別的TRAE一致。3例受試者發(fā)生了三級或以上免疫相關(guān)不良事件(irAE)；未發(fā)生與治療相關(guān)的死亡事件。

• 數(shù)據(jù)截止點，在17名療效可評估的患者中，中位隨訪13.1個月（95%CI，7.1-NC），未確認(rèn)和已確認(rèn)的客觀反應(yīng)率（ORR）分別為88.2%（95% Cl，63.6-98.5）和64.7%（95% Cl，38.3-85.8）。疾病控制率（DCR）為94.1%（95% CI，71.3-99.9）。中位反應(yīng)持續(xù)時間（DoR）為11.6個月（95% Cl，2.5-14.4），無進(jìn)展生存期（PFS）為12.9個月（95% Cl，3.8-15.8）。未達(dá)到中位總生存率（OS），12個月OS發(fā)生率為70.6%（95%CI，43.1-86.6）。

研究結(jié)論

• IBI110(抗LAG-3單抗)與信迪利單抗和XELOX聯(lián)合用藥在晚期一線胃腺癌患者中顯示出可控的安全性和令人鼓舞的效果。這是首次顯示LAG3加PD-1抑制劑聯(lián)合化療對該人群具有臨床益處的陽性試驗。

標(biāo)題：IBI110?(抗LAG-3單抗)聯(lián)合信迪利單抗和侖伐替尼一線治療晚期肝細(xì)胞癌的療效和安全性：Ib期研究的初步結(jié)果。NCT04085185

• 28例既往未接受過系統(tǒng)治療的不可手術(shù)或轉(zhuǎn)移性肝細(xì)胞癌受試者接受了IBI110（200mg，Q3W）聯(lián)合信迪利單抗和侖伐替尼治療，其中27例受試者完成了至少一次基線后腫瘤評估。截至2023年3月22日，中位隨訪時間達(dá)12.2個月（95% CI, 11.0-12.6）；客觀緩解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分別為29.6%和85.2%；中位無進(jìn)展生存期（PFS）為9.9個月（95% CI, 5.7-NC)；PFS數(shù)據(jù)尚未成熟，仍需繼續(xù)隨訪；中位OS尚未達(dá)到。

• 安全性方面，16名患者發(fā)生了三級或以上的TRAE，最常見的三級或以上TRAE為高血壓（25%）和血小板計數(shù)降低（7.1%）。

研究結(jié)論

• IBI110?(抗LAG-3單抗)聯(lián)合信迪利單抗和侖伐替尼一線治療晚期肝細(xì)胞癌

顯示出良好的治療活性和生存益處，且安全可控。這種組合治療需要在這一人群中進(jìn)一步探索。

——PD-1/LAG3雙抗進(jìn)展——

2023年美國臨床腫瘤學(xué)會胃腸道腫瘤研討會（ASCO GI 2023）上，三項以復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院任正剛教授為第一作者的肝癌治療領(lǐng)域的研究被大會接受，并在“Poster Session”環(huán)節(jié)展示交流，其中一項研究評估了PD-1/LAG-3雙特異性抗體Tebotelimab（MGD013）對于既往靶向治療和/或免疫治療失敗的晚期肝細(xì)胞癌患者的安全性和療效（Abstract 578）

【Abstract 578】Tebotelimab（一種PD-1/LAG-3雙特異性抗體）用于既往靶向治療和/或免疫治療失敗的晚期肝細(xì)胞癌患者：一項開放標(biāo)簽、單臂、Ⅰ/Ⅱ期劑量遞增和擴(kuò)大研究

Tebotelimab, a PD-1/LAG-3 bispecific antibody, in patients with advanced hepatocellular carcinoma who had failed prior targeted therapy and/or immunotherapy: An open-label, single-arm, phase 1/2 dose-escalation and expansion study.

第一作者及研究PI：任正剛，復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院

研究背景

• 靶向PD-1/PD-L1的免疫檢查點抑制劑已成為晚期肝細(xì)胞癌（aHCC）的既定治療方法，但在治療患者中的客觀緩解率（ORRs）較低。LAG-3和PD-1通路的雙重抑制在激活T細(xì)胞和改善免疫反應(yīng)方面表現(xiàn)出協(xié)同作用。Tebotelimab（特泊利單抗），也被稱為MGD013，是一種雙特異性四價DART分子，可與PD-1和LAG-3結(jié)合。本研究是一項開放標(biāo)簽、單臂、Ⅰ/Ⅱ期劑量遞增和擴(kuò)展研究，旨在評估tebotelimab在aHCC患者中的安全性和有效性。
  

研究方法

• 本研究納入之前接受過≥1次全身治療、有或沒有免疫檢查點抑制劑（CPI）暴露的符合條件的aHCC患者。劑量遞增階段對Tebotelimab 120、240、400和600 mg進(jìn)行評估。Tebotelimab在每個28天周期的第1天和第15天靜脈注射，每兩周一次（Q2W）。劑量擴(kuò)展階段有兩個隊列，一個隊列為接受過免疫檢查點抑制劑治療（CPI經(jīng)治組），一個隊列為免疫檢查點抑制劑初治隊列（CPI初治組），兩個隊列均接受推薦的Ⅱ期劑量（RP2D）治療。主要終點是劑量遞增階段的安全性，以及擴(kuò)展階段根據(jù)RECIST v1.1評估的ORR和安全性。研究設(shè)計見圖1。

圖1. 研究設(shè)計

（引自大會發(fā)表的壁報）

研究結(jié)果

• 至2022年4月27日數(shù)據(jù)截止時，有13例患者在劑量遞增階段接受了tebotelimab治療。未觀察到劑量限制毒性，確定的RP2D為600 mg Q2W。

  
  

  在劑量擴(kuò)展階段，納入69例患者（CPI經(jīng)治隊列33例，CPI初治隊列36例），中位年齡57.0歲，男性占87.0%，ECOG為1者占58.0%，BCLC C期患者89.9%，HBV病原學(xué)者占84.1%）。所有患者接受了≥1劑tebotelimab，CPI經(jīng)治隊列和CPI初治隊列的中位隨訪時間分別為9.2個月（1.6~16.6）和5.4個月（1.0～16.3）。治療持續(xù)時間和相對劑量強度（每個周期的實際劑量與計劃劑量之比）在CPI經(jīng)治隊列分別為2.4個月（范圍：0.5～13.1）和100.0%（范圍：37.5～103.7），在CPI初治隊列分別為2.6個月（范圍：0.5～15.5）和99.7%（范圍：59.7～116.7）。

?——AK129 康方生物?——

2022年8月22日，據(jù)CDE公示，康方生物提交AK129注射液的臨床試驗申請。

AK129是康方生物自主研發(fā)的靶向PD-1和LAG-3的雙特異性抗體。目前，康方已經(jīng)推動PD-1/CTLA-4雙抗上市銷售、PD-1/VEGF雙抗進(jìn)入大III期，雙抗的靶點選擇，目前看，是基于已成藥靶點，作用機(jī)制又在雙免/免疫聯(lián)合靶向的方案中得到驗證。能夠有效提升成藥的可能性。

本號重點關(guān)注PD-1/LAG3靶點的選擇，在過往的臨床試驗中，LAG3單抗單藥應(yīng)用的臨床結(jié)果較差，與PD-1單抗聯(lián)用，在多項研究中取得不俗表現(xiàn)。而隨著雙抗技術(shù)的迭代升級，PD-1/LAG3雙抗會否能帶來新的突破，在安全性有保證的基礎(chǔ)上，不排除進(jìn)一步聯(lián)用其他藥物擴(kuò)展腫瘤適應(yīng)癥的可能。本文接下來，回溯LAG3靶點的研發(fā)進(jìn)展。

——單打不行，聯(lián)用王者的LAG3——

鑒于抗PD-1單抗的巨大成功和當(dāng)前面臨的研發(fā)內(nèi)卷和競爭白熱化的態(tài)勢，尋找下一個堪比PD-1的可成藥靶點，一直是各家企業(yè)的研發(fā)重點。只是失敗者眾多，成功者鮮有。畢竟，如何將II期小樣本的ORR獲益轉(zhuǎn)變?yōu)镮II期大樣本的PFS和OS獲益，將嚴(yán)格考驗產(chǎn)品的能打性，也是當(dāng)下回歸創(chuàng)新藥治療臨床患者獲益的大勢所趨。所以，我們也看到從各種新靶點敗退下來的一眾資本和企業(yè)開始聚焦PD-(L)1靶點的小分子抑制劑，抗PD-1和CTLA-4單抗的生物類似藥，以期冀能夠保留未來聯(lián)合用藥的backbone。而有關(guān)堪比PD-1靶點的研發(fā)上，CD47和LAG3，都是研發(fā)的重中之重，但尚未有產(chǎn)品獲批上市，本次我們回顧下LAG3的研發(fā)歷程。

早在年初的GSK終止LAG-3單抗II期研究，一文匯總LAG3抑制劑格局一文中有對該靶點進(jìn)行過整理，當(dāng)時是悲觀的情緒，而2021年3月25日，BMS宣布其Relatlimab(LAG-3抗體)與Opdivo(PD-1抗體)聯(lián)合用藥治療黑色素瘤Ⅲ期臨床達(dá)到PFS主要終點，其次要終點OS還正在觀察中。具體的試驗方案，其實沒有興趣和動力去仔細(xì)查詢，畢竟在PD-1和CTLA-4兩個靶點都已經(jīng)驗證成功了的黑色素瘤上，Relatlimab加用Opdivo與Opdivo單藥組取得陽性結(jié)果，總是覺得有些勝之不武。而且黑色素瘤適應(yīng)癥不足以支撐起LAG-3抗體的未來市場前景。但如若聯(lián)用其他靶點的單抗，在其他實體瘤領(lǐng)域如若取得III期陽性結(jié)果，則將是爆炸性的新聞。讓我們在回溯下舊文。

——LAG3?介紹——

LAG3 信息

英文名稱：Lymphocyte activation gene 3 protein上市藥物數(shù)量：0中文名稱：淋巴細(xì)胞活化基因3蛋白臨床藥物數(shù)量：18靶點別稱：LAG-3，CD223，F(xiàn)DC，LAG3，Protein FDC最高研發(fā)階段：臨床3期

LAG3?分子背景

LAG-3：繼CTLA-4、PD-1/L1,第三個應(yīng)用于臨床的免疫檢查點抑制劑

LAG-3是一種抑制性調(diào)節(jié)分子，在T細(xì)胞活化，增殖和體內(nèi)穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用，在T細(xì)胞耗竭的免疫微環(huán)境中，經(jīng)常可以發(fā)現(xiàn)LAG-3與PD-1共表達(dá)。

LAG3基因與人CD4基因具有20％的同一性，并以高親和力結(jié)合MHCII類分子。LAG3不是由靜息T細(xì)胞表達(dá)，而是在T細(xì)胞活化后數(shù)天上調(diào)。LAG3的已知特征和功能使其成為免疫調(diào)節(jié)的有吸引力的靶標(biāo)，包括其在T細(xì)胞功能的負(fù)調(diào)節(jié)中的公認(rèn)作用。例如，體外阻斷LAG3增加T細(xì)胞增殖和細(xì)胞因子產(chǎn)生，并且LAG3缺陷小鼠在超抗原葡萄球菌腸毒素B，肽或仙臺病毒感染引起的T細(xì)胞應(yīng)答下調(diào)中存在缺陷。

與效應(yīng)或記憶T細(xì)胞相比，LAG3在耗盡的T細(xì)胞上被上調(diào)。雖然LCMV克隆的慢性感染的建立在LAG3缺陷小鼠中沒有改變，但PD1和LAG3的雙重阻斷逆轉(zhuǎn)T細(xì)胞耗竭并且在LCMV克隆和惡性瘧原蟲感染中以協(xié)同方式改善病原體控制。在癌癥的背景下，LAG3在TILs上調(diào)，并且LAG3的阻斷可以增強抗腫瘤T細(xì)胞應(yīng)答。此外，PD1途徑和LAG3的雙重阻斷已經(jīng)在小鼠和人類中顯示出比單獨阻斷任一分子更有效的抗腫瘤免疫力。

LAG3 在腫瘤上的分布

臨床數(shù)據(jù)顯示，在多種癌癥類型中，如黑色素瘤、結(jié)腸癌、乳腺癌等，腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞(TILs)表達(dá)LAG-3，這與癌細(xì)胞侵略性的臨床特征相關(guān)聯(lián)。

LAG-3和免疫檢查點的相互作用（PD-1、PD-L1和CTLA-4）

在T細(xì)胞中，TCR結(jié)合MHC并刺激活化T細(xì)胞，但是LAG-3可以和免疫檢查點共同抑制作用于TCR的信號。越來越多研究表明，LAG-3和經(jīng)典的免疫檢查點PD-1共表達(dá)于CD4+，CD8+T細(xì)胞，特別是腫瘤浸潤T細(xì)胞。在小鼠模型中，同時阻斷LAG-3和PD-1可以消除多數(shù)腫瘤。且LAG-3和PD-1雙敲除的小鼠模型可以延遲腫瘤的生長并顯著的延長小鼠的生存期。在小鼠卵巢癌模型中，LAG-3和PD-1可以損害CD8+T細(xì)發(fā)揮作用。臨床研究中發(fā)現(xiàn)LAG-3和PD-1共表達(dá)的腫瘤中的T細(xì)胞處于耗竭狀態(tài)。在NY-ESO-1的卵巢癌樣本中，LAG-3和PD-1共同作用導(dǎo)致CD8+T細(xì)胞無法激活，進(jìn)而抑制細(xì)胞因子釋放使腫瘤逃逸免疫系統(tǒng)監(jiān)督。同樣，在NSCLC樣本中發(fā)現(xiàn)，LAG-3和PD-1/PD-L1的表達(dá)正相關(guān)，且LAG-3和PD-L1低表達(dá)的病人會有較好的預(yù)后。LAG-3和CTLA-4兩者對免疫系統(tǒng)的抑制作用相似，都是通過劫持細(xì)胞抑制細(xì)胞增值，刺激免疫抑制細(xì)胞Treg的激活并作用于DC細(xì)胞。在前房相關(guān)免疫偏離（ACAID）模型中，LAG-3和CTLA-4在CD4+CD25+Foxp3+Treg細(xì)胞中表達(dá)顯著上調(diào)并導(dǎo)致ACAID的形成。在急性移植物抗宿主病(GVHD)病中，同時阻斷CTLA-4和LAG-3可以抑制T細(xì)胞活性，防止急性GVHD并降低GVHD相關(guān)的死亡率。

——LAG3?臨床項目——

目前，布局該靶點的企業(yè)非常多，臨床推進(jìn)速度也很快，施貴寶，賽諾菲，諾華，羅氏等藥業(yè)巨頭也都押注該靶點。國內(nèi)的信達(dá)，恒瑞，也有項目已經(jīng)上馬。

隨著PD-1降價幅度的增大，未享受到PD-1紅利的幾家巨頭，估計會更加速其他靶點的開發(fā)進(jìn)度。

——總結(jié)——

越來越多的研究表明LAG-3和PD-1共表達(dá)于腫瘤的浸潤的T細(xì)胞，從而抑制相關(guān)T細(xì)胞的活化，因此臨床中多數(shù)與LAG-3相關(guān)的項目都與PD-1或者PD-L1聯(lián)用；而在雙特異抗體項目中，幾乎所有抗體的設(shè)計都是LAG-3和PD-1/PD-L1/CTLA-4的雙特異抗體，國內(nèi)布局PD-1/LAG-3雙抗的企業(yè)有：康方生物（AK-129）、岸邁生物（EMB-02）、再鼎醫(yī)藥（MacroGenics合作的MGD013）。